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I ricercatori di TSRI trovano la nuova arma potenziale per combattere le infezioni difficile del C.

Gli scienziati al The Scripps Research Institute (TSRI) hanno scoperto una nuova arma potenziale contro il clostridio difficile, un batterio che causa a centinaia di migliaia di infezioni intestinali severe negli Stati Uniti ogni anno ed è frequentemente interno.

I ricercatori hanno trovato che parecchi membri di classe A di droghe attuali del anti-verme conosciute come i salicylanilides sono efficaci contro una vasta selezione degli sforzi difficile del C., compreso gli sforzi “hypervirulent„ epidemici che ricorrono frequentemente malgrado il trattamento antibiotico standard. Le droghe uccidono le celle difficile anche non a crescita e tossinogene del C. che resistono alle terapie antibiotiche standard.

“Questi composti di salicylanilide hanno tutte le giuste funzionalità e lungamente sono stati utilizzati in animali, in modo da penso che possano essere repurposed rapidamente contro le infezioni difficile del C. nella gente,„ ha detto l'autore Kim senior D. Janda, il Ely R. Callaway, professore di chimica, Direttore del Jr. dell'istituto del verme per la ricerca & la medicina (WIRM) e del membro dell'istituto di Skaggs per biologia chimica a TSRI.

Come componente dello studio, del Janda e del primo autore Gooyit principale, un socio di ricerca nel laboratorio di Janda, nuovi salicylanilides creati con anti--c migliore. beni difficile. Ora pianificazione concedere una licenza ad uno di questi composti ad una ditta farmaceutica per ulteriore sviluppo in una nuova droga.

Una minaccia importante di salute pubblica

Lo studio, pubblicato online prima della stampa nei rapporti scientifici il 16 settembre 2016, viene mentre il C. difficile continua ad essere una minaccia importante di salute pubblica. Il centri per il controllo e la prevenzione delle malattie degli Stati Uniti stima che nel 2011 l'anno più recente per cui ha fatto una tal analisi-c. difficile ha causato più di 450.000 infezioni in Stati Uniti e quasi 30.000 morti.

Le infezioni difficile del C. sorgono solitamente come effetto secondario della terapia a lungo termine con gli antibiotici di vasto-spettro, che possono uccidere “i buoni„ batteri facenti concorrenza nell'intestino. Il C. difficile può essere già residente nell'intestino o può arrivare dopo che un paziente tocca contaminato superficie-in un ospedale, dato che esempio-e ingerisce il microbo. L'assenza di altre specie di batteri dell'intestino permette che il C. tossigeno difficile proliferi relativamente incontrollato.

Le terapie attuali per le infezioni difficile del C. includono il più vecchie metronidazole e vancomicine degli antibiotici come pure il fidaxomicin relativamente nuovo. Ma anche con un corso completo della terapia di fidaxomicin, si in sette pazienti avverte gli aumenti di ricorrenza infezione-e ricorrenti di tariffa ad uno in quattro per lo sforzo hypervirulent più comune del batterio, conosciuto come lo sforzo BI/NAP1/027.

L'interesse di Janda nell'individuazione delle droghe migliori contro il C. difficile è stato richiesto recentemente dal suo proprio periodo difficile con. “Definitivamente mi ha dato un incentivo,„ ha detto.

Efficacia sorprendente

Tuttavia, la scoperta successiva della potenza dei salicylanilides contro il batterio micidiale era in gran parte serendipitous. “Abbiamo cominciato esaminare altri composti per i loro effetti sul C. difficile e siamo sembrato usare un salicylanilide chiamato closantel come controllo,„ ha detto Janda. Closantel (Flukiver) è un medicinale veterinario, comunemente usato per i bovini, gli ovini e le capre d'eliminazione dei vermi.

Dopo la nota dell'efficacia sorprendente dei closantel, Gooyit e Janda hanno cominciato a provare e tre l'altro salicylanilides-rafoxanide, niclosamide e oxyclozanide-contro vari sforzi laboratorio-piatto-coltivati del C. difficile. “Abbiamo trovato che questi salicylanilides hanno inibito la crescita di vasta selezione degli sforzi, compreso lo sforzo BI/NAP1/027, con attività in vitro analoga ed a volte maggior che i metronidazole e vancomycin,„ abbiamo detto Gooyit.

Rafoxanide e il oxyclozanide, come closantel, sono approvati dalla FDA soltanto per uso veterinario, ma il niclosamide egualmente è approvato per il trattamento delle teniasi in esseri umani.

In ulteriori esperimenti, Gooyit e Janda hanno trovato che i due salicylanilides più di funzionamento soddisfacente, closantel e rafoxanide, hanno mantenuto la loro efficacia contro non a crescita, le celle “di stazionario-fase„ del C. difficile. Al contrario, il metronidazole e le vancomicine-generale hanno considerato gli crescita-inibitori piuttosto che completamente gli uccisori del C. difficile-hanno avuti scarso effetto sulle celle di stazionario-fase.

le celle di Stazionario-fase sono obiettivi importanti per la terapia difficile del C. perché sono i produttori principali delle tossine della proteina che danneggiano la parete dell'intestino ed inducono l'infiammazione nel C. difficile infezione-e negli sforzi hypervirulent agisca in tal modo spesso abbastanza severamente per uccidere il paziente o per necessitare la rimozione chirurgica del colon infiammato. le celle di Stazionario-fase egualmente producono “le spore„ resistenti, del tipo di seme, batteriche del C. difficile che può sopravvivere a per i lungi periodi sulle superfici quali le toilette o i lavandini e rappresentano gli alti velociti di trasmissione del microbo in ospedali.

Beni desiderabili

Come difficile-uccisori del C., i salicylanilides hanno i beni desiderabili ulteriori: Una volta catturati oralmente, nel modulo della pillola, non sono buono assorbenti nella circolazione sanguigna; così restano nell'intestino in cui sono necessari, che le guide massimizzano la loro potenza e minimizzano gli effetti secondari altrove.

Gli sforzi difficile d'esame del C. che erano stati esposti al salicylanilide per i lungi periodi, Gooyit e Janda non hanno veduto prova che i batteri hanno evoluto la resistenza significativa alle droghe. Egualmente hanno trovato con gli esperimenti del laboratorio-piatto che i salicylanilides hanno avuti impatto minimo “sui buoni„ batteri dell'intestino.

Come i salicylanilides riescono ad uccidere le celle difficile del C. così efficacemente? Gli studi priori hanno suggerito che questi composti potessero alterare i beni elettrici delle membrane-quindi batteriche delle cellule che interrompono i trattamenti che sono essenziali per la sopravvivenza, anche in celle non a crescita. Gooyit e Janda hanno fatto i nuovi composti di salicylanilide con le strutture destinate per migliorare questo effetto d'ottimizzazione, trovante che i nuovi composti hanno migliorato significativamente i beni contro gli sforzi difficile del C. compreso le celle di stazionario-fase.

“Ora stiamo provando questi composti nei modelli animali delle infezioni difficile del C.,„ ha detto Gooyit.

Janda ha aggiunto che i negoziati sono in corso concedere una licenza ai salicylanilides ad una ditta farmaceutica per ulteriore sviluppo come terapia difficile di corrente alternata.

Source:

Scripps Research Institute