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Los investigadores de TSRI encuentran la nueva arma potencial para combate infecciones difficile de la C.

Los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han descubierto una nueva arma potencial contra el clostridium difficile, una bacteria que causa a cientos de miles de infecciones intestinales severas en los E.E.U.U. cada año y es con frecuencia fatal.

Los investigadores encontraron que varias piezas de una clase de las drogas existentes del anti-tornillo sin fin conocidas como salicylanilides son efectivas contra una selección amplia de deformaciones difficile de la C., incluyendo las deformaciones “hypervirulent” epidémicas que se repiten con frecuencia a pesar del tratamiento antibiótico estándar. Las drogas matan incluso a no-crecimiento, las células difficile productoras de toxinas de la C. que resisten terapias antibióticos estándar.

“Estas composiciones del salicylanilide tienen todas las características correctas, y se han utilizado de largo en animales, así que pienso que pueden repurposed rápidamente contra infecciones difficile de la C. en gente,” dijo autor Kim mayor D. Janda, Ely R. Callaway, profesor de la química, director del Jr. del instituto del tornillo sin fin para la investigación y el remedio (WIRM) y de la pieza del instituto de Skaggs para la biología química en TSRI.

Como parte del estudio, del Janda y del primer autor Gooyit importante, socio de investigación en el laboratorio de Janda, nuevos salicylanilides creados con anti-c perfeccionada. propiedades difficile. Ahora proyectan autorizar una de estas composiciones a una compañía farmacéutica para el revelado adicional en una nueva droga.

Una amenaza importante de la salud pública

El estudio, publicado en línea antes de huella en partes científicos el 16 de septiembre de 2016, viene a medida que la C. difficile continúa ser una amenaza importante de la salud pública. Los centros para el control y prevención de enfermedades de los E.E.U.U. estiman que en 2011 el año más último por el cual han hecho tal análisis-c. difficile causó más de 450.000 infecciones en los E.E.U.U. y casi 30.000 muertes.

Las infecciones difficile de la C. se presentan generalmente como efecto secundario de la terapia a largo plazo con los antibióticos del amplio-espectro, que pueden matar a “buenas” bacterias competentes en la tripa. La C. difficile puede ser ya residente en la tripa o puede conseguir allí después de que un paciente toque contaminado superficie-en un hospital, porque ejemplo-e injiere el microbio. La ausencia de la otra especie de bacterias de la tripa permite que la C. toxigenic difficile prolifere relativamente desenfrenado.

Las terapias existentes para las infecciones difficile de la C. incluyen el metronidazole y la vancomicina más vieja de los antibióticos, así como el fidaxomicin relativamente nuevo. Pero incluso con un curso completo de la terapia del fidaxomicin, uno en siete pacientes experimenta de la repetición del régimen las subidas periódicas infección-y a una en cuatro para la deformación hypervirulent más común de la bacteria, sabida como la deformación BI/NAP1/027.

El interés de Janda en encontrar mejores drogas contra la C. difficile fue incitado recientemente por su propio combate difícil con él. “Definitivamente me dio un incentivo,” él dijo.

Eficacia asombrosamente

Sin embargo, el descubrimiento subsiguiente de la potencia de los salicylanilides contra la bacteria mortal era en gran parte casual. “Comenzamos a observar otras composiciones para sus efectos sobre la C. difficile y suceso utilizar un salicylanilide llamado closantel como mando,” dijo a Janda. Closantel (Flukiver) es una droga veterinaria, de uso general para el ganado, las ovejas y las cabras de eliminación de los gusanos.

Después de observar la eficacia asombrosamente de los closantel, Gooyit y Janda comenzaron a probar la y tres el otro salicylanilides-rafoxanide, niclosamide y oxyclozanide-contra una variedad de deformaciones laboratorio-plato-cultivadas de la C. difficile. “Encontramos que estos salicylanilides inhibieron el incremento de una selección amplia de deformaciones, incluyendo la deformación BI/NAP1/027, con actividad in vitro similar y a veces mayor que los metronidazole y la vancomicina,” dijimos a Gooyit.

Rafoxanide y el oxyclozanide, como closantel, son aprobados por la FDA solamente para el uso veterinario, pero el niclosamide también se aprueba para tratar infecciones de la solitaria en seres humanos.

En otros experimentos, Gooyit y Janda encontraron que los dos salicylanilides más de funcionamiento satisfactorio, closantel y rafoxanide, mantuvieron su eficacia contra el no-crecimiento, las células de la “estacionario-fase” de la C. difficile. Por el contrario, el metronidazole y la vancomicina-general consideraban los incremento-inhibidores bastante que francamente los asesinos de la C. difficile-tenían poco efecto sobre las células de la estacionario-fase.

las células de la Estacionario-fase son objetivos importantes para la terapia difficile de la C. porque son los productores principales de las toxinas de la proteína que dañan la pared de la tripa e inducen la inflamación en la C. difficile infección-y en deformaciones hypervirulent haga a menudo tan seriamente bastante para matar al paciente o para necesitar el retiro quirúrgico del colon inflamado. las células de la Estacionario-fase también producen el resistente, semilla-como, las “esporas bacterianas” de la C. difficile que puede sobrevivir por largos periodos en superficies tales como retretes o lavabos y explican los altos regímenes de la transmisión del microbio en hospitales.

Propiedades deseables

Como difficile-asesinos de la C., los salicylanilides tienen otra propiedad deseable: Cuando están tomados oral, en forma de la píldora, los no están bien absorbentes en la circulación sanguínea; así tirante en la tripa donde están necesarios, que las ayudas maximizan su potencia y disminuyen efectos secundarios a otra parte.

Las deformaciones difficile de examen de la C. que habían sido expuestas al salicylanilide para los largos periodos, Gooyit y Janda no consideraron ninguna prueba que las bacterias desarrollaron resistencia importante a las drogas. También encontraron con experimentos del laboratorio-plato que los salicylanilides tenían impacto mínimo en “buenas” bacterias de la tripa.

¿Cómo los salicylanilides manejan matar a las células difficile de la C. tan efectivo? Los estudios anteriores sugirieron que estas composiciones puedan alterar las propiedades eléctricas de las membranas-de tal modo bacterianas de la célula que rompen los procesos que son esenciales para la supervivencia, incluso en células no-crecientes. Gooyit y Janda hicieron nuevas composiciones del salicylanilide con las estructuras diseñadas para aumentar este efecto de membrana-alcance, encontrando que las nuevas composiciones han perfeccionado importante propiedades contra deformaciones difficile de la C. incluyendo las células de la estacionario-fase.

“Ahora estamos probando estas composiciones en los modelos animales de las infecciones difficile de la C.,” dijo a Gooyit.

Janda agregó que las negociaciones están en curso autorizar los salicylanilides a una compañía farmacéutica para el revelado adicional como terapia difficile del A.C.

Source:

Scripps Research Institute