Les chercheurs de Penn recensent le mécanisme de système immunitaire neuf pour lutter contre des infections

Le système immunitaire inné sert de défense principale, répondant aux infections presque juste après qu'un agent pathogène transforme sa voie en fuselage. Cette réaction est effectuée de deux voies importantes : la cellule peut amplifier le message que le fuselage a été envahi, déclenchant une réaction inflammatoire pour recruter d'autres cellules pour aider à combattre hors circuit l'agent pathogène, ou la cellule peut subir la mort cellulaire programmée afin d'arrêter la propagation de l'infection et peut-être même relâcher les molécules de signalisation qui alertent les cellules voisines à la présence d'un envahisseur.

Tandis que la plupart des scientifiques avaient pensé ces deux réactions pour être distinctes, assisté par différentes voies, une nouvelle ligne d'étude aboutie par des chercheurs d'Université de Pennsylvanie propose qui n'est pas le cas. Les découvertes, rapportées dans des agents pathogènes de PLOS, au lieu de cela prouvent que l'enzyme caspase-8, que le groupe avait précédemment montré pour jouer un rôle important en déclenchant la mort cellulaire lors de l'infection avec les bactéries Yersinia, règle également la production des cytokines inflammatoires, les molécules de signalisation qui aident à effectuer une réaction immunitaire robuste.

« La conclusion principale du papier est que l'activité de cette enzyme est nécessaire pour qu'elle règle ces cytokines inflammatoires, » a dit Igor Brodsky, l'auteur supérieur du papier et un professeur adjoint dans le service du Pathobiology à l'école de Penn de la médecine vétérinaire. « Faute de caspase-8, ou quand son activité enzymatique manque, les cellules immunitaires innées ont une défectuosité générale dans leur capacité de répondre convenablement aux produits microbiens. »

Puisqu'il y a les gens avec des mutations dans caspase-8 qui ont le déficit immunitaire sévère, l'aide de découvertes a jeté la lumière sur une raison potentielle de leur susceptibilité aux infections : une incapacité de rassembler une réaction inflammatoire robuste due à caspase-8 pas effectivement « allumant » les gènes appropriés.

L'étude coauthored par Naomi H. Philip, Alexandra DeLaney, lance W. Peterson, Melanie Sandos-Marrero, Jennifer T. Grier, Sun de Yan, Meghan A. Wynosky-Dolfi, Erin E. Zwack, Baofeng HU, Caroline López et Daniel Beiting du vétérinaire de Penn ; Jorge Henao-Mejia de l'École de Médecine de Perelman de Penn ; Tayla M. Olsen et Andrew Oberst de l'université de Washington ; Anthony Rongvaux du centre de cancérologie de Fred Hutchinson ; et Scott D. pape de l'École de Médecine d'Université de Yale.

L'étude a établi hors d'un autre aboutis par Brodsky, publié dans PNAS en 2014, qui a prouvé pour la première fois que caspase-8 était essentiel en induisant la mort cellulaire programmée en réponse à Yersinia, qui est responsable de la peste et de l'intoxication alimentaire.

Continuant sur cela trouvant, elles ont effectué une expérience immunologique classique en produisant ce qui sont connues comme chimères de moelle osseuse, les souris qui sont irradiées, détruisant hors de toutes leurs propres cellules de moelle osseuse, et puis donné une greffe de moelle osseuse d'autres types de souris, permettant à un animal de posséder simultanément des cellules avec différents profils génétiques.

Ils ont constaté que les cellules des souris manquant de caspase-8 ont produit des niveaux plus bas des cytokines que des cellules de type sauvage. Étonnant, ils ont également constaté qu'un mélange des cellules sauvages de moelle osseuse de type avec ceux qui ont manqué de caspase-8 ne pouvait pas remettre la capacité de produire des cytokines aux cellules manquant de caspase-8.

« Cette expérience ne s'est pas avérée la voie que nous avons prévue, » Brodsky a dit. « Selon notre étude plus tôt, si le seul fonctionnement de caspase-8 était de régler la mort cellulaire, nous aurions prévu que la présence des cellules sauvages de type pour sauver la capacité de la caspase 8 assomment des cellules pour effectuer les médiateurs inflammatoires, mais ce n'était pas le cas. »

Ceci a indiqué les chercheurs que, au delà du fonctionnement pour induire la mort cellulaire, caspase-8 joue un rôle dans des cellules pour produire des cytokines.

Plonger plus profond dans les détails de cette réaction, les chercheurs examinés comment des niveaux des cytokines spécifiques ont été modifiés chez les souris qui ont manqué de caspase-8, trouvant des réductions des cytokines liées à plusieurs différents récepteurs comme un péage, qui sont exprimés sur les cellules immunitaires innées et répondent grand aux molécules liées aux agents pathogènes.

Quand ils ont exposé le type sauvage et les cellules immunitaires de caspase-8-deficient aux LPS, une molécule a trouvé dans tous les bacilles gram négatifs, et a puis analysé les transcriptions de l'ARN qui ont été activées, les chercheurs a constaté que des niveaux de plus de 500 gènes ont été différentiel exprimés en cellules de caspase-8-deficient, y compris on impliqués dans la signalisation de cytokine et de chémokine.

« Qui nous était réellement intéressant parce que ce pourrait être une explication pour pourquoi les personnes avec des défectuosités dans caspase-8 ont des immunodéficiences et sont plus susceptibles de plusieurs bactérien et viraux infection de la région respiratoire et nasale, » Brodsky a dit. « Ce pourrait ou être rôle de caspase-8 dans la mort cellulaire, ou ce pourrait être son rôle majeur dans l'expression du gène. »

À cause de divers rôles de caspase-8, Brodsky et collègues ont voulu voir quelle forme de caspase-8 était nécessaire pour sa stimulation de production de cytokines. On l'a précédemment cru que la forme non transformée de caspase-8 était inactive et qu'elle a dû subir le traitement afin de fendre ses protéines cibles. Pour voir si c'était le point de droit pour son activité enzymatique, l'équipe avait l'habitude une stratégie CRISPR-Cas9 pour produire des souris qui ont eu une version de caspase-8 qui ne pourrait pas être traité.

À leur surprise, bien que ces souris aient eu des déficits dans la mort cellulaire programmée, elles pourraient encore produire des cytokines. D'autres expériences ont prouvé qu'une protéine de « associé » les travaux appelés de cFLIP avec la forme non transformée de caspase-8 de façon optimale aux cytokines de produit en réponse aux bactéries.

Dans de futures études, Brodsky et ses collègues espèrent vérifier si le rôle de caspase-8 dans la production de cytokines stimulante est général à beaucoup de types d'agents pathogènes ; dans leur travail actuel, ils ont constaté qu'il ne s'est pas retenu dans une infection avec le virus de Sendaï. Ils voudraient également recenser les objectifs en aval qui sont fendus pour négocier le caspase-8-induced à la production de cytokines.

Source:

University of Pennsylvania