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I ricercatori di Penn identificano il nuovo meccanismo di sistema immunitario per combattere contro le infezioni

Il sistema immunitario innato servisce da difesa prima linea, rispondente alle infezioni quasi subito dopo che un agente patogeno trasforma il suo modo l'organismo. Questa risposta è effettuata in due modi importanti: la cella può ampliare il messaggio che l'organismo è stato invaso, avviante una risposta infiammatoria per reclutare altre celle per contribuire a combattere fuori l'agente patogeno, o la cella può subire la morte programmata delle cellule per fermare la diffusione dell'infezione e forse anche rilasciare le molecole di segnalazione che avvisano le celle vicine alla presenza di invasore.

Mentre la maggior parte dei scienziati avevano ritenuto quelle due risposte per essere distinte, mediato dalle vie differenti, una nuova linea di studio piombo dai ricercatori dell'università della Pennsylvania suggerisce che non è il caso. I risultati, riferiti negli agenti patogeni di PLOS, invece indicano che l'enzima caspase-8, che il gruppo precedentemente aveva indicato per svolgere un ruolo significativo nell'avviamento della morte delle cellule sopra l'infezione con i batteri Yersinia, egualmente regolamenta la produzione delle citochine infiammatorie, le molecole di segnalazione che contribuiscono ad effettuare una risposta immunitaria robusta.

“La conclusione fondamentale del documento è che l'attività di questo enzima è necessaria affinchè regolamenti queste citochine infiammatorie,„ ha detto Igor Brodsky, l'autore senior del documento e un assistente universitario nel dipartimento del Pathobiology a scuola di Penn di medicina veterinaria. “In assenza di caspase-8, o quando la sua attività enzimatica sta mancando di, le celle immuni innate hanno un difetto generale nella loro capacità di rispondere giustamente ai prodotti microbici.„

Poiché c'è la gente con le mutazioni in caspase-8 che hanno immunodeficienza grave, i risultati contribuiscono a fare luce su una ragione potenziale per la loro predisposizione all'infezione: un'inabilità al maresciallo una risposta infiammatoria robusta dovuto caspase-8 non efficacemente “che accende„ i geni appropriati.

Lo studio coauthored dal Naomi H. Philip, Alexandra DeLaney, la lancia W. Peterson, Melanie Sandos-Marrero, Jennifer T. Grier, Sun di Yan, Meghan A. Wynosky-Dolfi, Erin E. Zwack, Baofeng Hu, Carolina López e Daniel Beiting del veterinario di Penn; Jorge Henao-Mejia della scuola di medicina del Perelman di Penn; Tayla M. Olsen ed Andrew Oberst dell'università di Washington; Anthony Rongvaux del centro di ricerca sul cancro di Fred Hutchinson; e Scott D. papa della scuola di medicina di Yale University.

Lo studio ha costruito fuori da altro piombo da Brodsky, pubblicato in PNAS nel 2014, che ha indicato per la prima volta che caspase-8 era essenziale nell'induzione della morte programmata delle cellule in risposta a Yersinia, che è responsabile della peste e dell'intossicazione alimentare.

Continuando su quello che trova, hanno eseguito un esperimento immunologico classico creando che cosa sono conosciute come chimere del midollo osseo, mouse che sono irradiati, mortali fuori da tutte le loro proprie celle del midollo osseo e poi sono date un trapianto del midollo osseo da altri tipi di mouse, permettendo ad un animale di possedere simultaneamente le celle con differenti profili genetici.

Hanno trovato che le celle dai mouse che mancano di caspase-8 hanno prodotto i livelli più bassi delle citochine che le celle selvaggio tipe. Sorprendente, egualmente hanno trovato che una miscela di tipo selvaggio celle del midollo osseo insieme a quelli che mancavano di caspase-8 non poteva riparare la capacità di produrre le citochine alle celle che mancano di caspase-8.

“Questo esperimento non ha risultato il modo che prevedessimo,„ Brodsky ha detto. “Secondo il nostro studio più iniziale, se la sola funzione di caspase-8 fosse di regolamentare la morte delle cellule, avremmo preveduto che la presenza di tipo selvaggio celle per salvare l'abilità del caspase 8 tramortisse le celle per fare i mediatori infiammatori, ma quello non era il caso.„

Ciò ha detto i ricercatori che, oltre il funzionamento per indurre la morte delle cellule, caspase-8 svolge un ruolo all'interno delle celle per produrre le citochine.

Immersione più profonda nei dettagli di questa risposta, i ricercatori esaminati come i livelli di citochine specifiche sono stati alterati in mouse che mancavano di caspase-8, trovante le riduzioni di citochine connesse con vari ricevitori del tipo di tributo, che sono espressi sulle celle immuni innate e rispondono largamente alle molecole connesse con gli agenti patogeni.

Quando hanno esposto il tipo selvaggio e le celle immuni di caspase-8-deficient ai LPS, una molecola ha trovato in tutti i batteri gram-negativi e poi ha analizzato le trascrizioni del RNA che sono state attivate, i ricercatori ha trovato che i livelli di più di 500 geni differenziale sono stati espressi nelle celle di caspase-8-deficient, compreso molti in questione nella segnalazione di chemokine e di citochina.

“Che era realmente interessante noi perché potrebbe essere una spiegazione per perché la gente con i difetti in caspase-8 ha immunodeficienze ed è più suscettibile di parecchie infezioni batteriche e virali del tratto respiratorio e nasale,„ Brodsky ha detto. “Potrebbe o essere ruolo di caspase-8 nella morte delle cellule, o potrebbe essere il suo ruolo importante nell'espressione genica.„

A causa di diversi ruoli di caspase-8, Brodsky ed i colleghi hanno voluto vedere che modulo di caspase-8 era necessario per il suo stimolo di produzione di citochina. Precedentemente è stato creduto che il modulo non trattato di caspase-8 fosse inattivo e che ha dovuto subire il trattamento per fendere le sue proteine bersaglio. Per vedere se questo fosse l'argomento per la sua attività enzimatica, il gruppo ha usato una strategia CRISPR-Cas9 per generare i mouse che hanno avuti una versione di caspase-8 che non potrebbe essere elaborato.

Con la loro sorpresa, sebbene questi mouse avessero carenze nella morte programmata delle cellule, potrebbero ancora produrre le citochine. Ulteriori esperimenti hanno indicato che una proteina “del partner„ ha chiamato gli impianti del cFLIP insieme al modulo non trattato di caspase-8 per produrre ottimamente le citochine in risposta ai batteri.

Negli studi futuri, Brodsky ed i suoi colleghi sperano di studiare se il ruolo di caspase-8 nella produzione di stimolazione di citochina sia generale a molti tipi di agenti patogeni; nella loro attività in corso, hanno trovato che non ha tenuto in un'infezione con i sendai. Egualmente vorrebbero identificare gli obiettivi a valle che sono fenduti per mediare il caspase-8-induced a produzione di citochina.

Source:

University of Pennsylvania