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Os pesquisadores de Penn identificam o mecanismo de sistema imunitário novo para lutar contra infecções

O sistema imunitário inato serve como uma defesa de primeira linha, respondendo às infecções quase imediatamente depois que um micróbio patogénico faz sua maneira no corpo. Esta resposta é realizada em duas maneiras principais: a pilha pode amplificar a mensagem que o corpo estêve invadido, provocando uma resposta inflamatório para recrutar outras pilhas para ajudar a lutar fora o micróbio patogénico, ou a pilha pode submeter-se à morte celular programada a fim parar talvez mesmo a propagação da infecção e liberar as moléculas da sinalização que alertam pilhas vizinhas à presença de um invasor.

Quando a maioria de cientistas tinham acreditado aquelas duas respostas para ser distintas, negociado por caminhos diferentes, uma nova linha de estudo conduzida por pesquisadores da Universidade da Pensilvânia sugere que não é o caso. Os resultados, relatados nos micróbios patogénicos de PLOS, em lugar de mostram que a enzima caspase-8, que o grupo tinha mostrado previamente para jogar um papel significativo em provocar a morte celular em cima da infecção com as bactérias Yersinia, igualmente regula a produção de cytokines inflamatórios, as moléculas da sinalização que ajudam a realizar uma resposta imune robusta.

“A conclusão fundamental do papel é que a actividade desta enzima é necessária para que regule estes cytokines inflamatórios,” disse Igor Brodsky, autor superior do papel e um professor adjunto no departamento do Pathobiology na escola de Penn da medicina veterinária. “Na ausência de caspase-8, ou quando sua actividade enzimático está faltando, as pilhas imunes inatas têm um defeito geral em sua capacidade para responder apropriadamente aos produtos microbianos.”

Porque há povos com mutações em caspase-8 que têm a imunodeficiência severa, a ajuda dos resultados derramou a luz em uma razão potencial para sua susceptibilidade à infecção: uma incapacidade ao marechal uma resposta inflamatório robusta devido a caspase-8 não eficazmente “que gira sobre” os genes apropriados.

O estudo coauthored pelo Naomi H. Philip do veterinário de Penn, Alexandra DeLaney, lança W. Peterson, Melanie Sandos-Marrero, Jennifer T. Grier, Yan Sun, Meghan A. Wynosky-Dolfi, Erin E. Zwack, Baofeng Hu, Carolina López e Daniel Beiting; Jorge Henao-Mejia da Faculdade de Medicina do Perelman de Penn; Tayla M. Olsen e Andrew Oberst da universidade de Washington; Anthony Rongvaux do centro de investigação do cancro de Fred Hutchinson; e Scott D. papa da Faculdade de Medicina da Universidade de Yale.

O estudo construiu fora de um outro conduzido por Brodsky, publicado em PNAS em 2014, que mostrou pela primeira vez que caspase-8 era essencial em induzir a morte celular programada em resposta a Yersinia, que é responsável para o praga e a intoxicação alimentar.

Continuando nisso que encontra, executaram uma experiência imunológica clássica criando o que são sabidos como quimeras da medula, os ratos que são irradiados, matando fora de todas suas próprias pilhas da medula, e dados então uma transplantação da medula de outros tipos de ratos, permitindo um animal de possuir simultaneamente pilhas com perfis genéticos diferentes.

Encontraram que as pilhas dos ratos que faltam caspase-8 produziram níveis inferiores dos cytokines do que o selvagem-tipo pilhas. Surpreendentemente, igualmente encontraram que uma mistura do tipo selvagem pilhas da medula junto com aquelas que faltaram caspase-8 não podia restaurar a capacidade para produzir cytokines às pilhas que faltam caspase-8.

“Esta experiência não despejou a maneira que nós esperamos,” Brodsky disse. “De acordo com nosso estudo mais adiantado, se a única função de caspase-8 era regular a morte celular, nós esperaríamos que a presença de tipo selvagem pilhas para salvar a capacidade do caspase 8 bate para fora pilhas para fazer mediadores inflamatórios, mas aquele não era o caso.”

Isto disse os pesquisadores que, além do funcionamento para induzir a morte celular, caspase-8 joga um papel dentro das pilhas para produzir cytokines.

Mergulho mais profundo nos detalhes desta resposta, pesquisadores examinados como os níveis de cytokines específicos foram alterados nos ratos que faltaram caspase-8, encontrando reduções nos cytokines associados com o diversos diferentes pedágio-como os receptors, que são expressados em pilhas imunes inatas e respondem amplamente às moléculas associadas com os micróbios patogénicos.

Quando expor o tipo selvagem e pilhas imunes de caspase-8-deficient aos LPS, uma molécula encontrou em todas as bactérias relvado-negativas, e analisou então os transcritos do RNA que foram activados, os pesquisadores encontrou que os níveis de mais de 500 genes estiveram expressados diferencial nas pilhas de caspase-8-deficient, incluindo muitos envolvidos na sinalização do cytokine e do chemokine.

“Que era realmente interessante a nós porque poderia ser uma explicação para porque os povos com defeitos em caspase-8 têm imunodeficiência e são mais suscetíveis a diversas infecções bacterianas e virais do intervalo respiratório e nasal,” Brodsky disse. “Poderia ou ser papel de caspase-8 na morte celular, ou poderia ser seu papel importante na expressão genética.”

Devido aos papéis diversos de caspase-8, Brodsky e os colegas quiseram ver que formulário de caspase-8 era necessário para sua estimulação da produção do cytokine. Acreditou-se previamente que o formulário não processado de caspase-8 era inactivo e que teve que se submeter ao processamento a fim fender suas proteínas do alvo. Para ver se este era o argumento para sua actividade enzimático, a equipe usou uma estratégia CRISPR-Cas9 para gerar os ratos que tiveram uma versão de caspase-8 que não poderia ser processado.

A sua surpresa, embora estes ratos tiveram deficiências na morte celular programada, poderiam ainda produzir cytokines. Umas experiências mais adicionais mostraram que uma proteína do “sócio” chamou trabalhos do cFLIP junto com o formulário não processado de caspase-8 para produzir óptima cytokines em resposta às bactérias.

Nos estudos futuros, Brodsky e seus colegas esperam investigar se o papel de caspase-8 na produção de estimulação do cytokine é geral a muitos tipos de micróbios patogénicos; em seu trabalho actual, encontraram que não realizou em uma infecção com vírus de Sendai. Igualmente gostariam de identificar os alvos a jusante que são fendidos para negociar o caspase-8-induced à produção do cytokine.

Source:

University of Pennsylvania