Los investigadores de Penn determinan el nuevo mecanismo del sistema inmune para luchar contra infecciones

El sistema inmune natural sirve como defensa de primera línea, casi respondiendo a las infecciones inmediatamente después que un patógeno hace su manera en la carrocería. Esta reacción se realiza de dos maneras importantes: la célula puede amplificar el mensaje que la carrocería se ha invadido, accionando una reacción inflamatoria para reclutar otras células para ayudar a luchar lejos el patógeno, o la célula puede experimentar muerte celular programada para parar la extensión de la infección y quizás incluso liberar las moléculas de la transmisión de señales que alertan las células vecinas a la presencia de un invasor.

Mientras que la mayoría de los científicos habían creído esas dos reacciones para ser distintas, mediado por diversos caminos, una nueva línea de estudio llevada por los investigadores de la Universidad de Pensilvania sugiere que no sea el caso. Las conclusión, denunciadas en patógeno de PLOS, en lugar muestran que la enzima caspase-8, que el grupo había mostrado previamente para desempeñar un papel importante en accionar muerte celular sobre la infección con las bacterias Yersinia, también regula la producción de cytokines inflamatorios, las moléculas de la transmisión de señales que ayudan a realizar una inmunorespuesta robusta.

“La conclusión fundamental del papel es que la actividad de esta enzima es necesaria para que regule estos cytokines inflamatorios,” dijo a Igor Brodsky, el autor mayor del papel y profesor adjunto en el departamento del Pathobiology en la escuela de Penn de la veterinaría. “En ausencia de caspase-8, o cuando su actividad enzimática está faltando, las células inmunes naturales tienen un defecto general en su capacidad de responder apropiadamente a los productos microbianos.”

Porque hay gente con mutaciones en caspase-8 que tengan inmunodeficiencia severa, la ayuda de las conclusión vertió la luz en una razón potencial de su susceptibilidad a la infección: una incapacidad para formar una reacción inflamatoria robusta debido a caspase-8 “que gira no no efectivo” los genes apropiados.

El estudio coauthored por Naomi H. Philip, Alexandra DeLaney, lanza W. Peterson, Melanie Sandos-Marrero, Jennifer T. Grier, Yan Sun, Meghan A. Wynosky-Dolfi, Erin E. Zwack, Baofeng Hu, Carolina López y Daniel Beiting del veterinario de Penn; Jorge Henao-Mejia de la Facultad de Medicina de Perelman de Penn; Tayla M. Olsen y Andrew Oberst de la universidad de Washington; Anthony Rongvaux del centro de investigación de cáncer de Fred Hutchinson; y Scott D. papa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale.

El estudio construyó de otro llevada por Brodsky, publicado en PNAS en 2014, que mostró por primera vez que caspase-8 era esencial en inducir muerte celular programada en respuesta a Yersinia, que es responsable de plaga y de la intoxicación alimentaria.

Siguiendo en eso que encontraba, realizaron un experimento inmunológico clásico creando qué se conocen como quimeras de la médula, los ratones se irradian que, matando de todas sus propias células de la médula, y después se dan un trasplante de la médula de otros tipos de ratones, permitiendo a un animal poseer simultáneamente las células con diversos perfiles genéticos.

Encontraron que las células de los ratones que faltaban caspase-8 produjeron niveles inferiores de cytokines que el salvaje-tipo células. Asombrosamente, también encontraron que una mezcla del tipo salvaje células de la médula así como los que faltaron caspase-8 no podía restablecer la capacidad de producir cytokines a las células que faltaban caspase-8.

“Este experimento no resultó la manera que preveímos,” Brodsky dijo. “Según nuestro estudio anterior, si la única función de caspase-8 fuera regular muerte celular, habríamos preveído que la presencia de tipo salvaje células para rescatar la capacidad del caspase 8 elimina las células para hacer a mediadores inflamatorios, pero ése no era el caso.”

Esto informó a los investigadores que, más allá del funcionamiento para inducir muerte celular, caspase-8 desempeña un papel dentro de las células para producir cytokines.

El zambullirse más profundo en los detalles de esta reacción, los investigadores examinados cómo los niveles de cytokines específicos fueron alterados en los ratones que faltaron caspase-8, encontrando reducciones en los cytokines asociados a varios diferentes peaje-como los receptores, que se expresan en las células inmunes naturales y responden ampliamente a las moléculas asociadas a los patógeno.

Cuando expusieron el tipo salvaje y las células inmunes de caspase-8-deficient a los LPS, una molécula encontró en todas las bacterias gramnegativas, y después analizaba las transcripciones del ARN que fueron activadas, los investigadores encontró que los niveles de más de 500 genes diferenciado fueron expresados en las células de caspase-8-deficient, incluyendo muchos implicados en la transmisión de señales del cytokine y del chemokine.

“Que nos era realmente interesante porque podría ser una explicación para porqué la gente con defectos en caspase-8 tiene inmunodeficiencias y es más susceptible a varias infecciones bacterianas y virales del trecho respiratorio y nasal,” Brodsky dijo. “Podría o ser papel de caspase-8 en muerte celular, o podría ser su papel importante en la expresión génica.”

Debido a papeles diversos de caspase-8, Brodsky y los colegas quisieron ver qué forma de caspase-8 era necesaria para su estímulo de la producción del cytokine. Fue creído previamente que la forma sin procesar de caspase-8 estaba inactiva y que tuvo que experimentar el tramitación para hender sus proteínas del objetivo. Para ver si éste era el caso para su actividad enzimática, las personas utilizaron una estrategia CRISPR-Cas9 para generar los ratones que tenían una versión de caspase-8 que no podría ser tramitado.

A su sorpresa, aunque estos ratones tenían deficiencias en muerte celular programada, podrían todavía producir cytokines. Otros experimentos mostraron que una proteína del “socio” llamó trabajos del cFLIP así como la forma sin procesar de caspase-8 para producir óptimo cytokines en respuesta a bacterias.

En los estudios futuros, Brodsky y sus colegas esperan investigar si el papel de caspase-8 en la producción estimulante del cytokine sea general a muchos tipos de patógeno; en su trabajo actual, encontraron que no esperó en una infección con el virus de Sendai. También quisieran determinar los objetivos rio abajo que se hienden para mediar el caspase-8-induced a la producción del cytokine.

Source:

University of Pennsylvania