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La chimiothérapie mène à la résistance au médicament dans des patients de cancer de la vessie

La chimiothérapie est indiquée comme la première ligne de la demande de règlement pour le cancer de la vessie avancé. La recherche neuve par le médicament de Weill Cornell et l'université des scientifiques de Trento montre cela tandis que la chimiothérapie détruit le type le plus courant de cancer de la vessie, cancer urothelial, chimiothérapie forme également l'évolution génétique des clones urothelial restants de cellule cancéreuse pour devenir résistant à la drogue.

Les demandes de règlement pour le cancer urothelial sont limitées. Dans les mois du traitement initial, habituellement avec la chimiothérapie platine-contenante, la plupart des patients deviendront résistant au traitement. Bien que l'immunothérapie ait montré la promesse récente, il n'y a aucun remède cohérent pour cette condition chimiothérapie-résistante de la maladie.

Dans leur étude, aujourd'hui publié en génétique de nature, les chercheurs du médicament de Weill Cornell et l'université de Trento ont découvert que les cellules cancéreuses urothelial subissent une mutation la demande de règlement suivante avec la chimiothérapie, et que ces mutations fournissent à ces cellules tumorales un avantage évolutionnaire pour survivre la chimiothérapie. Les découvertes jettent les fondements pour établir un cadre pour comprendre la base biologique pour la chimiothérapie-résistance dans le cancer de la vessie, qui peut mener à la diagnose et aux demandes de règlement améliorées pour cette maladie mortelle.

« Nous avons voulu comprendre comment le cancer urothelial de modifications de chimiothérapie et pour nous faire ainsi a dû appliquer les principes de l'évolution, » avons dit le Co-premier M. Bishoy M. Faltas, un instructeur en médicament au médicament de Weill Cornell et un oncologiste d'auteur dans le programme génito-urinaire d'oncologie dans la Division de l'hématologie et de l'oncologie médicale au médicament de Weill Cornell et au presbytérien de NewYork/au centre médical de Weill Cornell. « Nous avons constaté que la chimiothérapie agit en tant que pression de choix favorisant la survie des clones de cellule cancéreuse urothelial les plus en bonne santé. En comprenant comment ces clones urothelial de cancer évoluent au niveau génétique au fil du temps et par différentes pressions sélectrices telles que la demande de règlement, nous espérons traduire nos découvertes aux stratégies que l'inverse ou évitent l'émergence de la résistance de chimiothérapie dans des patients de cancer de la vessie. »

Les chercheurs ont rassemblé et ont analysé les séquences d'ADN de tous les gènes de codage (utilisant un ordonnancement entier-exome appelé de technique) dans des échantillons de tumeur aux étapes variées de la maladie de 32 patients présentant le cancer urothelial avancé qui a consenti pour participer à l'étude au médicament de Weill Cornell et NewYork-Presbytérien. De ceux, 28 avaient développé le cancer urothelial métastatique au moment de l'adhérence ou à une remarque postérieure pendant l'étude ; deux patients ont consenti pour subir des autopsies rapides, conduites dans un délai de six heures après la mort, permettant aux chercheurs de rassembler des échantillons de tumeurs des différents sites de fuselage qui captent l'histoire naturelle de l'évolution des tumeurs.

Les chercheurs à l'institut d'Anglais de Caryl et de l'Israël du médicament de précision au médicament de Weill Cornell ont séquencé l'ADN extrait des échantillons de la tumeur des patients obtenus à différentes remarques de temps par le cours de la maladie. L'analyse bioinformatic a été conduite à l'université de Trento en Italie par le Co-premier M. Davide Prandi, un boursier post-doctoral, et M. Francesca Demichelis, l'investigateur principal d'auteur d'auteur de Co-sénior au laboratoire de l'oncologie de calcul au centre de l'université pour la biologie intégratrice. Les biologistes de calcul comparés les séquences génétiques des cellules tumorales non traitées et chimiothérapie-traitées primaires des mêmes patients côte à côte, notant où les mutations génétiques étaient identiques et où elles ont différé.

Les chercheurs ont constaté que les tumeurs chimiothérapie-résistantes non traitées et avancées primaires n'ont pas partagé la majorité de mutations. En revanche, car l'écart de tumeur, il était branché à l'extérieur et a développé les mutations neuves qui étaient différentes de ceux dans la tumeur primaire, et elle a semblé se produire très tôt pendant le développement de la maladie. Ceci qui trouve a des implications cliniques importantes pour développer des traitements visés, selon M. Faltas, parce que le contrôle génomique clinique, qui est type exécuté seulement sur un site tumoral unique (habituellement la tumeur non traitée primaire), ne capte pas le répertoire entier des altérations génétiques qui se produisent après demande de règlement de chimiothérapie.

Les chercheurs ont également constaté que deux voies moléculaires -- la signalisation d'intégrine et les voies de signalisation de molécule d'adhésion de L1-cell -- en particulier niveaux plus élevés accumulés des mutations après chimiothérapie. Ils croient que ces voies sont les objectifs potentiels pour éviter ou renverser la résistance de chimiothérapie dans le cancer urothelial. En conclusion, les chercheurs ont étudié les mécanismes étant à la base des modifications mutationnelles qu'ils ont observées dans le cancer urothelial chimiothérapie-résistant. Ils ont constaté que des cancers urothelial chimiothérapie-traités font provoquer plus de mutations par une famille des protéines APOBECs appelé qui subissent une mutation l'ADN monocatenaire. Puisque les substances chimiothérapeutiques introduisent des interruptions dans l'ADN bicaténaire, laissant des monocaténaires balançant, les chercheurs postulent que le grippage d'APOBECs à ces monocaténaires surplombantes d'ADN en cellules tumorales urothelial, de ce fait entraînant une augmentation des mutations dans des tumeurs chimiothérapie-traitées.

Cette étude exemplifie l'approche de la « équipe-science » à répondre à une question biologique importante avec des implications cliniques importantes. Ceci peut éventuel traduire aux stratégies de médicament de précision pour des patients de cancer de la vessie.

« Les soins de cancer de précision ne connaissent aucune bordure ou des restrictions géographiques, » a dit M. Mark Rubin, directeur de l'institut d'Anglais pour le médicament de précision et du Homer T. Hirst III professeur de l'oncologie en pathologie au médicament de Weill Cornell, et directeur d'auteur de Co-sénior du programme de médicament de précision au médicament de Weill Cornell et au centre médical de NewYork-Presbyterian/Weill Cornell. « Notre collaboration entre les médecins de cancer et les scientifiques de laboratoire à New York et les scientifiques de calcul en Italie du nord nous rappelle que nos problèmes sont assimilés et en fonctionnant ensemble -- partage des caractéristiques et des observations -- nous pouvons nous améliorer comment nous prenons soin des patients à New York, Trento et au-delà. »

Source:

Weill Cornell Medicine