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La chemioterapia piombo a farmacoresistenza nei malati di cancro della vescica

La chemioterapia è indicata come la prima riga di trattamento per il cancro di vescica avanzato. La nuova ricerca dalla medicina di Weill Cornell e dall'università di scienziati di Trento indica che mentre la chemioterapia uccide il tipo più comune di cancro di vescica, il cancro urothelial, la chemioterapia egualmente modella l'evoluzione genetica dei cloni urothelial restanti della cellula tumorale per diventare resistente alla droga.

I trattamenti per cancro urothelial sono limitati. Entro i mesi del trattamento iniziale, solitamente con la chemioterapia platino-contenente, la maggior parte dei pazienti diventeranno resistenti al trattamento. Sebbene l'immunoterapia abbia indicato la promessa recente, non c'è maturazione coerente per questo stato chemioterapia-resistente della malattia.

Nel loro studio, pubblicato oggi nella genetica della natura, i ricercatori dalla medicina di Weill Cornell e l'università di Trento hanno scoperto che le cellule tumorali urothelial subiscono una mutazione il seguente trattamento con la chemioterapia e che queste mutazioni forniscono a queste celle del tumore un vantaggio evolutivo per sopravvivere alla chemioterapia. I risultati gettano la base per lo sviluppo della struttura per capire la base biologica per la chemioterapia-resistenza nel cancro di vescica, che può piombo ai sistemi diagnostici ed ai trattamenti migliori per questa malattia letale.

“Abbiamo voluto capire come il cancro urothelial dei cambiamenti della chemioterapia ed agirci in tal modo ha dovuto applicare i principi di evoluzione,„ abbiamo detto il co-primo Dott. Bishoy M. Faltas, un istruttore nella medicina alla medicina di Weill Cornell e un oncologo dell'autore nel programma urogenitale dell'oncologia nella divisione dell'ematologia e dell'oncologia medica alla medicina di Weill Cornell e in NewYork presbiteriano/centro medico di Weill Cornell. “Abbiamo trovato che la chemioterapia funge da pressione di selezione che favorisce la sopravvivenza dei cloni della cellula tumorale urothelial più adatti. Capendo come questi cloni urothelial del cancro si evolvono col passare del tempo al livello genetico e con le pressioni selettive differenti quale il trattamento, stiamo sperando di tradurre i nostri risultati alle strategie che l'inverso o impedisca l'emergenza della resistenza della chemioterapia nei malati di cancro della vescica.„

I ricercatori hanno raccolto ed analizzato le sequenze del DNA di tutti i geni di codifica (facendo uso di una tecnica chiamata intero-exome ordinamento) nei campioni del tumore nelle varie fasi della malattia da 32 pazienti con cancro urothelial avanzato che ha acconsentito a partecipare allo studio alla medicina di Weill Cornell e NewYork-Presbiteriano. Di quelli, 28 avevano sviluppato il cancro urothelial metastatico ai tempi dell'iscrizione o ad un punto successivo nel corso dello studio; due pazienti hanno acconsentito a subire le autopsie rapide, condotte in sei ore dopo la morte, permettendo ai ricercatori di raccogliere i campioni dei tumori dalle parti del corpo differenti che catturano la storia naturale dell'evoluzione dei tumori.

I ricercatori al Caryl e l'istituto del Englander dell'Israele della medicina di precisione alla medicina di Weill Cornell hanno ordinato il DNA estratto dai campioni del tumore dei pazienti ottenuti ai punti differenti di tempo con il corso di malattia. L'analisi bioinformatic è stata condotta all'università di Trento in Italia dal co-primo Dott. Davide Prandi, un collega postdottorale ed il Dott. co-senior Francesca Demichelis, il ricercatore principale dell'autore dell'autore al laboratorio dell'oncologia di calcolo al centro universitario per biologia integrante. I biologi di calcolo hanno confrontato parallelamente le sequenze genetiche delle celle non trattate e chemioterapia-trattate primarie del tumore dagli stessi pazienti, notanti dove le mutazioni genetiche erano le stesse e dove hanno differito.

I ricercatori hanno trovato che i tumori chemioterapia-resistenti non trattati ed avanzati primari non hanno diviso la maggior parte delle mutazioni. Piuttosto, poichè la diffusione del tumore, si è ramificata fuori ed ha sviluppato le nuove mutazioni che erano differenti da quelle nel tumore primario ed è sembrato accadere molto in anticipo durante lo sviluppo della malattia. Ciò che trova ha implicazioni cliniche importanti per sviluppare le terapie mirate a, secondo il Dott. Faltas, perché il test genomica clinico, che è eseguito tipicamente soltanto su un singolo sito del tumore (solitamente il tumore non trattato primario), non cattura l'intero repertorio dei cambiamenti genetici che si presentano dopo il trattamento di chemioterapia.

I ricercatori egualmente hanno trovato che due vie molecolari -- la segnalazione di integrin e le vie di segnalazione della molecola di aderenza di L1-cell -- specialmente livelli elevati accumulati delle mutazioni dopo chemioterapia. Credono che queste vie siano obiettivi potenziali per impedire o l'inversione della resistenza della chemioterapia nel cancro urothelial. Per concludere, i ricercatori hanno studiato i meccanismi che sono alla base dei cambiamenti che mutational hanno osservato nel cancro urothelial chemioterapia-resistente. Hanno trovato che i cancri urothelial chemioterapia-trattati hanno più mutazioni causate da una famiglia delle proteine chiamate APOBECs che subiscono una mutazione il DNA unico incagliato. Poiché le droghe della chemioterapia presentano irrompe il DNA a doppia elica, lasciante i singoli fili che ciondolano, i ricercatori postulano che la legatura di APOBECs a questi singoli fili sporgentesi di DNA in celle urothelial del tumore, così causando un aumento nelle mutazioni nei tumori chemioterapia-trattati.

Questo studio esemplifica l'approccio “di gruppo-scienza„ a rispondere ad una domanda biologica importante con le implicazioni cliniche importanti. Ciò può infine tradurre alle strategie della medicina di precisione per i malati di cancro della vescica.

“La cura del cancro di precisione non conosce alcuni confini o restrizioni geografiche,„ ha detto il Dott. co-senior Mark Rubin, Direttore dell'istituto del Englander per la medicina di precisione e di Omero T. Hirst III professore dell'oncologia in patologia alla medicina di Weill Cornell e Direttore dell'autore del programma della medicina di precisione alla medicina di Weill Cornell ed al centro medico di NewYork-Presbyterian/Weill Cornell. “La nostra collaborazione fra i medici del cancro e gli scienziati del laboratorio in New York e gli scienziati di calcolo in Italia del Nord ci ricorda che i nostri problemi sono simili e lavorando insieme -- divisione i dati e delle osservazioni -- possiamo migliorare come catturiamo la cura dei pazienti in New York, Trento e di là.„

Source:

Weill Cornell Medicine