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A quimioterapia conduz à droga-resistência em pacientes que sofre de cancro da bexiga

A quimioterapia é indicada como a primeira linha de tratamento para cancro de bexiga avançado. A pesquisa nova pela medicina de Weill Cornell e pela universidade de cientistas de Trento mostra que quando a quimioterapia matar o tipo o mais comum de cancro de bexiga, o cancro urothelial, quimioterapia igualmente dá forma à evolução genética de clone urothelial restantes da célula cancerosa para se tornar resistente aos medicamentos.

Os tratamentos para o cancro urothelial são limitados. Dentro dos meses do tratamento inicial, geralmente com quimioterapia decontenção, a maioria de pacientes tornar-se-ão resistentes ao tratamento. Embora a imunoterapia mostre a promessa recente, não há nenhuma cura consistente para este estado quimioterapia-resistente da doença.

Em seu estudo, publicado hoje na genética da natureza, os investigador da medicina de Weill Cornell e a universidade de Trento descobriram que as células cancerosas urothelial transformam seguinte tratamento com quimioterapia, e que estas mutações fornecem estas pilhas do tumor uma vantagem evolucionária para sobreviver à quimioterapia. Os resultados colocam a fundação para construir uma estrutura para compreender a base biológica para a quimioterapia-resistência no cancro de bexiga, que pode conduzir aos diagnósticos e aos tratamentos melhorados para esta doença letal.

“Nós quisemos compreender como o cancro urothelial das mudanças da quimioterapia e para nos fazer assim teve que aplicar os princípios de evolução,” dissemos o co-primeiro Dr. Bishoy M. Faltas, um instrutor na medicina na medicina de Weill Cornell e um oncologista do autor no programa Genitourinary da oncologia na divisão da hematologia e da oncologia médica na medicina de Weill Cornell e em NewYork presbiteriano/centro médico de Weill Cornell. “Nós encontramos que a quimioterapia actua como uma pressão da selecção que favorece a sobrevivência dos clone urothelial os mais aptos da célula cancerosa. Compreendendo como estes clone urothelial do cancro evoluem a nível genético ao longo do tempo e com as pressões selectivas diferentes tais como o tratamento, nós estamos esperando traduzir nossos resultados às estratégias que o reverso ou impede a emergência da resistência da quimioterapia em pacientes que sofre de cancro da bexiga.”

Os investigador recolheram e analisaram as seqüências do ADN de todos os genes da codificação (que usam uma técnica chamada arranjar em seqüência inteiro-exome) em amostras do tumor em várias fases da doença de 32 pacientes com cancro urothelial avançado que consentiu participar no estudo na medicina de Weill Cornell e NewYork-Presbiteriano. Daqueles, 28 tinham desenvolvido o cancro urothelial metastático na altura do registro ou em um ponto mais atrasado durante o estudo; dois pacientes consentiram submeter-se às autópsias rápidas, conduzidas dentro de seis horas após a morte, permitindo os pesquisadores de recolher amostras de tumores dos locais diferentes do corpo que capturam a história natural da evolução dos tumores.

Os pesquisadores no instituto do Englander de Caryl e de Israel da medicina da precisão na medicina de Weill Cornell arranjaram em seqüência o ADN extraído das amostras do tumor dos pacientes obtidas em pontos diferentes do tempo com o curso da doença. A análise bioinformatic foi conduzida na universidade de Trento em Itália pelo co-primeiro Dr. Davide Prandi, um companheiro pos-doctoral, e Dr. co-superior Francesca Demichelis do autor do autor, investigador principal no laboratório da oncologia computacional no centro da universidade para a biologia Integrative. Os biólogos computacionais compararam as seqüências genéticas das pilhas não tratadas e quimioterapia-tratadas preliminares do tumor dos mesmos pacientes de lado a lado, notando onde as mutações genéticas eram as mesmas e onde diferiram.

Os pesquisadores encontraram que os tumores quimioterapia-resistentes não tratados e avançados preliminares não compartilharam da maioria das mutações. Um pouco, porque a propagação do tumor, ele ramificou para fora e desenvolveu as mutações novas que eram diferentes daquelas no tumor preliminar, e pareceu acontecer muito adiantado durante a revelação da doença. Isto que encontra tem implicações clínicas importantes para desenvolver terapias visadas, de acordo com o Dr. Faltas, porque o teste genomic clínico, que é executado tipicamente somente em um único local do tumor (geralmente o tumor não tratado preliminar), não captura o repertório inteiro das mudanças genéticas que ocorrem após o tratamento de quimioterapia.

Os investigador igualmente encontraram que dois caminhos moleculars -- a sinalização do integrin e os caminhos da sinalização da molécula da adesão de L1-cell -- níveis mais altos particularmente acumulados de mutações após a quimioterapia. Acreditam que estes caminhos são alvos potenciais para impedir ou inverter a resistência da quimioterapia no cancro urothelial. Finalmente, os pesquisadores estudaram os mecanismos que são a base das mudanças que mutational observaram no cancro urothelial quimioterapia-resistente. Encontraram que os cancros urothelial quimioterapia-tratados têm mais mutações causadas por uma família das proteínas chamadas APOBECs que transformam o ADN único-encalhado. Porque as drogas da quimioterapia introduzem rupturas no ADN dobro-encalhado, saindo das únicas costas que oscilam, os investigador postulam que o ligamento de APOBECs a estas únicas costas pendendo sobre do ADN em pilhas urothelial do tumor, assim causando um aumento nas mutações em tumores quimioterapia-tratados.

Este estudo exemplifica a aproximação da “equipe-ciência” a responder uma pergunta biológica importante com implicações clínicas importantes. Isto pode finalmente traduzir às estratégias da medicina da precisão para pacientes que sofre de cancro da bexiga.

Da “o cuidado do cancro precisão não conhece nenhuma beiras ou limitações geográficas,” disse o Dr. co-superior Marcação Rubin do autor, director do instituto do Englander para a medicina da precisão e do local T. Hirst III professor da oncologia na patologia na medicina de Weill Cornell, e director do programa da medicina da precisão na medicina de Weill Cornell e no centro médico de NewYork-Presbyterian/Weill Cornell. “Nossa colaboração entre médicos do cancro e cientistas do laboratório em New York e cientistas computacionais em Itália do norte lembra-nos que nossos problemas são similares e trabalhando junto -- compartilhando de dados e de observações -- nós podemos melhorar como nós tomamos dos pacientes em New York, Trento e além.”

Source:

Weill Cornell Medicine