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La quimioterapia lleva a la resistencia a los medicamentos en enfermos de cáncer del diafragma

Se indica la quimioterapia como la primera línea del tratamiento para el cáncer de diafragma avanzado. La nueva investigación por el remedio de Weill Cornell y la universidad de los científicos de Trento muestra que mientras que la quimioterapia mata al tipo más común de cáncer de diafragma, el cáncer urothelial, quimioterapia también da forma la evolución genética de las copias urothelial restantes de la célula cancerosa para llegar a ser drogorresistente.

Los tratamientos para el cáncer urothelial son limitados. Dentro de meses del tratamiento inicial, generalmente con quimioterapia platino-que contiene, la mayoría de los pacientes harán resistentes al tratamiento. Aunque la inmunoterapia haya mostrado promesa reciente, no hay vulcanización constante para este estado quimioterapia-resistente de la enfermedad.

En su estudio, publicado hoy en genética de la naturaleza, los investigadores del remedio de Weill Cornell y la universidad de Trento descubrieron que las células cancerosas urothelial transforman el tratamiento siguiente con quimioterapia, y que estas mutaciones proveen de estas células del tumor una ventaja evolutiva para sobrevivir la quimioterapia. Las conclusión ponen el asiento para construir un marco para entender la base biológica para la quimioterapia-resistencia en el cáncer de diafragma, que puede llevar a los diagnósticos y a los tratamientos perfeccionados para esta enfermedad mortífera.

“Quisimos entender cómo el cáncer urothelial de los cambios de la quimioterapia y hacernos tan tuvo que aplicar los principios de la evolución,” dijimos al co-primer Dr. Bishoy M. Faltas, instructor en remedio en el remedio de Weill Cornell y oncólogo del autor en el programa genitourinario de la oncología en la división de hematología y de oncología médica en el remedio de Weill Cornell y el Presbyterian de NewYork/el centro médico de Weill Cornell. “Encontramos que la quimioterapia actúa como presión de la selección que favorece la supervivencia de las copias urothelial más aptas de la célula cancerosa. Entendiendo cómo estas copias urothelial del cáncer se desarrollan en el nivel genético en un cierto plazo y con diversas presiones selectivas tales como tratamiento, estamos esperando traducir nuestras conclusión a las estrategias que la marcha atrás o previene la aparición de la resistencia de la quimioterapia en enfermos de cáncer del diafragma.”

Los investigadores cerco y analizaban las series de la DNA de todos los genes de la codificación (usando una técnica llamada secuencia entera-exome) en muestras del tumor en los diversos escenarios de la enfermedad a partir de 32 pacientes con el cáncer urothelial avanzado que consintió participar en el estudio en el remedio de Weill Cornell y NewYork-Presbiteriano. De ésos, 28 habían desarrollado el cáncer urothelial metastático a la hora del alistamiento o en un punto posterior durante el curso del estudio; dos pacientes consintieron experimentar las autopsias rápidas, conducto en el plazo de seis horas después de la muerte, permitiendo a los investigadores cerco muestras de tumores de diversos sitios de la carrocería que capturan la historia natural de la evolución de los tumores.

Los investigadores en el instituto del inglés de Caryl y de Israel del remedio de la precisión en el remedio de Weill Cornell ordenaron la DNA extraída de las muestras del tumor de los pacientes obtenidas en diversos puntos del tiempo con el curso de la enfermedad. El análisis bioinformatic conducto en la universidad de Trento en Italia por el co-primer Dr. Davide Prandi, becario postdoctoral, y el Dr. co-mayor Francisca Demichelis, el investigador principal del autor del autor en el laboratorio de la oncología de cómputo en el centro de la universidad para la biología integrante. Los biólogos de cómputo compararon las series genéticas de las células no tratadas y quimioterapia-tratadas primarias del tumor de los mismos pacientes de lado a lado, observando donde estaban lo mismo las mutaciones genéticas y donde difirieron.

Los investigadores encontraron que los tumores quimioterapia-resistentes no tratados y avanzados primarios no compartieron a la mayoría de mutaciones. Bastante, pues la extensión del tumor, él se ramificó fuera y desarrolló las nuevas mutaciones que eran diferentes de ésas en el tumor primario, y aparecía suceso muy temprano durante el revelado de la enfermedad. Esto que encuentra tiene implicaciones clínicas importantes para desarrollar terapias apuntadas, según el Dr. Faltas, porque la prueba genomic clínica, que se realiza típicamente solamente en un único sitio del tumor (generalmente el tumor no tratado primario), no captura el repertorio entero de los cambios genéticos que ocurren después del tratamiento de quimioterapia.

Los investigadores también encontraron que dos caminos moleculares -- la transmisión de señales del integrin y los caminos de la transmisión de señales de la molécula de la adherencia de L1-cell -- determinado niveles más altos acumulados de mutaciones después de la quimioterapia. Creen que estos caminos son objetivos potenciales para prevenir o invertir resistencia de la quimioterapia en cáncer urothelial. Finalmente, los investigadores estudiaron los mecanismos que eran la base de los cambios mutacionales que observaron en cáncer urothelial quimioterapia-resistente. Encontraron que los cánceres urothelial quimioterapia-tratados tienen más mutaciones causadas por una familia de proteínas llamadas APOBECs que transformen la DNA de una sola fila. Porque las drogas de la quimioterapia introducen interruptores en la DNA doble-trenzada, saliendo de los únicos cabos que cuelgan, los investigadores postulan que el lazo de APOBECs a estos únicos cabos suspendidos de la DNA en células urothelial del tumor, así causando un aumento en mutaciones en tumores quimioterapia-tratados.

Este estudio ejemplifica la aproximación de la “persona-ciencia” a contestar una pregunta biológica importante con implicaciones clínicas importantes. Esto puede traducir final a las estrategias del remedio de la precisión para los enfermos de cáncer del diafragma.

“El cuidado del cáncer de la precisión no conoce ninguna bandas o las restricciones geográficas,” dijo al Dr. co-mayor Mark Rubin, director del instituto del inglés para el remedio de la precisión y del home run T. Hirst III profesor de la oncología en patología en el remedio de Weill Cornell, y director del autor del programa del remedio de la precisión en el remedio de Weill Cornell y el centro médico de NewYork-Presbyterian/Weill Cornell. “Nuestra colaboración entre los médicos del cáncer y los científicos del laboratorio en Nueva York y los científicos de cómputo en Italia septentrional nos recuerda que nuestros problemas son similares y trabajando juntos -- distribución de datos y de observaciones -- podemos perfeccionar cómo tomamos el cuidado de pacientes en Nueva York, Trento y más allá.”

Source:

Weill Cornell Medicine