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Les chercheurs découvrent comment les protéines toxiques liées aux maladies neurologiques nuisent les organelles sans membrane

Les chercheurs à l'hôpital des recherches des enfants de St Judas ont découvert que les protéines toxiques de voie liées aux formes les plus courantes de la sclérose latérale amyotrophique (ALS) et de la démence frontotemporal (FTD) mettent hors de combat les organelles sans membrane à l'intérieur des cellules. Les peptides toxiques nuisent directement l'ensemble et le fonctionnement de ces compartiments essentiels par des passages de phase normaux perturbateurs, les procédés qui permettent aux organelles sans membrane de se réunir et fonctionner. Les découvertes apparaissent aujourd'hui en ligne dans la cellule de tourillon.

Les constructions de travaux récents sur une étude précédente de St Judas qui était publié en 2015. Ces premiers travaux indiqués comment une mutation ALS-entraînante dans une protéine ARN-grippante (hnRNPA1) a touché au même procédé de séparation de phase cela mènent au handicap des organelles sans membrane.

« Nos découvertes neuves aident à établir une illustration plus cohésive des mécanismes moléculaires pour chacun des deux maladies neurodegenerative débilitantes, » a dit J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., un chercheur (HHMI) de Howard Hughes Medical Institute et la présidence du service de St Judas de la cellule et de la biologie moléculaire. Les « chercheurs ont recensé beaucoup de procédés nuis dans la cellule quand ces maladies frappent, mais il a été plus provocant pour unir ces découvertes dans un mécanisme unifié. Nos résultats aident à représenter les nombreuses anomalies cellulaires répandues observées dans des ALS et FTD et préparer le terrain pour le contrat à terme étudie pour regarder des interventions neuves de médicament. »

Les ALS, également connus sous le nom de Lou Gehrig's Disease, sont une maladie neurologique rapidement graduelle qui attaque les cellules nerveuses responsables du contrôle des muscles volontaires. La durée moyenne du diagnostic est de deux à cinq ans. FTD est une maladie dementing provoquée par la perte de cellules nerveuses dans le cerveau. Les deux maladies neurologiques n'ont aucun remède.

Protéine nucléolaire NPM1
La protéine nucléolaire NPM1 (vert) subit la séparation de phase pour former les gouttelettes liquides une fois combinée avec ses associés obligatoires normaux, et ceci contribue à l'ensemble et au fonctionnement du nucleolus. Le polyGR toxique lié aux ALS de protéine (rouge) s'insinue dans ces structures liquides et nuit le fonctionnement normal.
On l'a connu pendant quelque temps que le gène C9ORF72 qui se repose sur le chromosome 9 chez l'homme est nui dans les ALS et le FTD. Le gène « sain » a type une courte séquence d'ADN qui est des environ 20 périodes répétées ou moins. Les gens avec des ALS et FTD ont des centaines ou même des milliers de ces répétitions qui produisent des protéines de répétition de dipeptide. Dans un modèle de mouche à fruit les des deux maladies, les chercheurs ont recensé deux protéines arginine-contenantes qui sont particulièrement toxiques. Quand les scientifiques ont regardé l'effet de ces protéines dans leur système de mouche, la dégénérescence de tissu était sévère.

La « nature serait aux abois à une toxine plus efficace de technicien "A" pour les organelles sans membrane que des polymères d'arginine, » Taylor a dit. L'équipe a continué pour regarder systématiquement toutes les protéines et d'autres petites molécules (l'interactome) que ces protéines hautement toxiques de répétition de dipeptide ont agies l'un sur l'autre avec en des cellules humaines. « Nos expériences ont indiqué que les peptides arginine-contenants de toxique ont agi l'un sur l'autre de manière significative avec les protéines et les composantes ARN-grippantes de nombreuses organelles sans membrane, » ont ajouté Taylor.

Dans d'autres expériences, les peptides toxiques ont été indiqués pour modifier la séparation de phase des protéines qui contiennent des régions avec des séquences d'inférieur-complexité. Les « protéines avec ces régions appartiennent à une classe des protéines intrinsèquement désordonnées qui composent environ un tiers du protéome humain, » ont dit le co-auteur Richard Kriwacki, Ph.D., un membre du service de St Judas de la biologie structurelle. « À cause de leur signification et tiges biologiques à la maladie, nous avons récent lancé un consortium de collaboration de recherches pour comprendre la biologie de ces protéines plus en détail. » Ce consortium, un partenariat entre les chercheurs de St Judas et les collaborateurs à l'Université de Princeton et à l'université de Washington à St Louis, combineront des études biophysiques et de biologie cellulaire pour accélérer la recherche dans les protéines intrinsèquement désordonnées qui subissent la séparation de phase. Éventuel, le travail devrait aider des scientifiques à développer des demandes de règlement neuves pour les maladies qui surgissent par le changement de ce procédé biologique critique.

les organelles sans membrane dépendent de l'ensemble assisté par des passages de phase concernant des interactions des domaines d'inférieur-complexité en protéines. « Dans un exemple dans l'étude actuelle, nous avons indiqué exactement le nucleophosmin de protéine ou NPM1 comme objectif pour les peptides toxiques, » Kriwacki a dit. NPM1 sert de colle qui retient les protéines et l'ARN ensemble dans le nucleolus, une organelle sans membrane qui dépend de la séparation de phase liquide pour former et est le site pour la biogénèse des ribosomes, les usines moléculaires qui synthétisent toutes les protéines en cellules.

« Nos découvertes branchent les dipeptides toxiques résultant des ALS et de FTD aux bruits profonds dans des passages de phase et au handicap du fonctionnement de nombreuses organelles sans membrane. En plus de nucleoli, ceci comprend le dégât à tension granule, granularités laser nucléaires, fuselages de Cajal et d'autres organelles, » a dit Hong Joo Kim, Ph.D., un scientifique de recherches à St Judas et un des auteurs importants de l'étude.

La fermeture de la boucle sur ces interactions devrait aider des chercheurs à comprendre le mécanisme de la maladie neurologique plus en détail et à les aider pour trouver les objectifs possibles de la maladie pour des études et des interventions de contrat à terme.

Source:

St. Jude Children's Research Hospital