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I ricercatori scoprono come le proteine tossiche collegate alle malattie neurologiche alterano gli organelli senza membrana

I ricercatori all'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude hanno scoperto che le proteine tossiche di modo collegate ai moduli più comuni della sclerosi laterale amiotrofica (ALS) e della demenza frontotemporal (FTD) rendano incapace gli organelli senza membrana dentro le celle. I peptidi tossici direttamente interferiscono con il montaggio e la funzione di questi compartimenti essenziali dalle transizioni di fase normali preoccupanti, i trattamenti che permettono che gli organelli senza membrana montino e funzionino. I risultati compaiono oggi online nella cella del giornale.

Le configurazioni del lavoro recente sopra uno studio precedente dalla st Jude che è stata pubblicata nel 2015. Quel lavoro più in anticipo rivelatore come una mutazione ALS-causante in una proteina dell'RNA-associazione (hnRNPA1) ha disturbato lo stesso trattamento della separazione di fase quello piombo a danno degli organelli senza membrana.

“I nostri nuovi risultati contribuiscono a sviluppare una maschera più coesiva dei meccanismi molecolari per entrambe malattie neurodegenerative di debilitazione,„ ha detto J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., un ricercatore (HHMI) di Howard Hughes Medical Institute e presidenza del dipartimento della st Jude della cella e della biologia molecolare. “I ricercatori hanno identificato molti trattamenti alterati all'interno della cella quando queste malattie direzione, ma è stato più provocatorio unire questi risultati in un meccanismo unificato. I nostri risultati contribuiscono a rappresentare le molte anomalie cellulari diffuse osservate sia nel ALS che FTD e collocare la fase per futuro studia per esaminare i nuovi interventi della droga.„

Il ALS, anche conosciuto come Lou Gehrig's Disease, è una malattia neurologica rapido progressiva che attacca le cellule nervose responsabili del controllo dei muscoli volontari. La durata media dalla diagnosi è di due - cinque anni. FTD è una malattia dementing causata da perdita di cellule nervose nel cervello. Entrambe le malattie neurologiche non hanno maturazioni.

Proteina Nucleolar NPM1
La proteina nucleolar NPM1 (verde) subisce la separazione di fase per formare le goccioline liquide una volta combinata con i sui partner obbligatori normali e questa contribuisce al montaggio ed alla funzione del nucleolo. Il polyGR tossico ALS in relazione con della proteina (rosso) si insinua in queste strutture liquide ed altera la funzione normale.
È stato conosciuto per un po di tempo che il gene C9ORF72 che si siede sul cromosoma 9 in esseri umani è alterato nel ALS e in FTD. Il gene “sano„ ha tipicamente una breve sequenza di DNA che è ripetuto intorno 20 volte o più di meno. La gente con ALS e FTD ha le centinaia o persino migliaia di queste ripetizioni che generano le proteine di ripetizione del dipeptide. In un modello della mosca di frutta di entrambe le malattie, i ricercatori hanno identificato due proteine arginina-contenenti che sono particolarmente tossiche. Quando gli scienziati hanno esaminato l'effetto di queste proteine nel loro sistema della mosca, la degenerazione del tessuto era severa.

“La natura sarebbe sovraccarica alla tossina più potente dell'AT. "A" per gli organelli senza membrana che polimeri di arginina,„ Taylor ha detto. Il gruppo ha acceso esaminare sistematicamente tutte proteine ed altre piccole molecole (il interactome) che queste proteine altamente tossiche di ripetizione del dipeptide hanno interagito con nelle cellule umane. “I nostri esperimenti hanno rivelato che i peptidi arginina-contenenti della sostanza tossica hanno interagito significativamente con le proteine dell'RNA-associazione e le componenti di numerosi organelli senza membrana,„ hanno aggiunto Taylor.

In ulteriori esperimenti, i peptidi tossici sono stati rivelati per alterare la separazione di fase di proteine che contengono le regioni con le sequenze di basso complessità. “Le proteine con queste regioni appartengono a classe A di proteine intrinsecamente disordinate che compongono circa un terzo del proteome umano,„ hanno detto il co-author Richard Kriwacki, il Ph.D., un membro del dipartimento della st Jude di biologia strutturale. “A causa del loro significato e collegamenti biologici alla malattia, recentemente abbiamo lanciato un consorzio di collaborazione della ricerca per capire più dettagliatamente la biologia di queste proteine.„ Questo consorzio, un'associazione fra i ricercatori della st Jude ed i collaboratori alla Princeton University e l'università di Washington a St. Louis, combineranno gli studi di biologia cellulare e biofisici per accelerare la ricerca sulle proteine intrinsecamente disordinate che subiscono la separazione di fase. Infine, il lavoro dovrebbe aiutare gli scienziati a sviluppare i nuovi trattamenti per le malattie che sorgono con l'alterazione di questo trattamento biologico critico.

gli organelli senza membrana dipendono dell'installazione mediata dalle transizioni di fase che comprendono le interazioni dei domini di basso complessità in proteine. “In un esempio nello studio corrente, abbiamo segnato il nucleophosmin con esattezza della proteina o NPM1 come l'obiettivo per i peptidi tossici,„ Kriwacki ha detto. NPM1 servisce da colla che tiene insieme le proteine ed il RNA nel nucleolo, un organello senza membrana che dipende dalla separazione di fase liquida per formarsi ed è il sito per la biogenesi dei ribosomi, le fabbriche molecolari che sintetizzano tutte le proteine in celle.

“I nostri risultati connettono i dipeptidi tossici in seguito al ALS e a FTD con le perturbazioni profonde nelle transizioni di fase ed il danno della funzione di numerosi organelli senza membrana. Oltre a nucleolo, questa include danneggiamento di sforzo granulo, macchioline nucleari, organismi di Cajal ed altri organelli,„ ha detto Hong Joo Kim, Ph.D., un ricercatore alla st Jude ed uno degli autori principali dello studio.

La chiusura del ciclo su queste interazioni dovrebbe aiutare i ricercatori a capire più dettagliatamente il meccanismo della malattia neurologica ed ad aiutarli per trovare gli obiettivi possibili di malattia per gli studi e gli interventi di futuro.

Source:

St. Jude Children's Research Hospital