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Os pesquisadores descobrem como as proteínas tóxicas ligadas às doenças neurológicas danificam os organelles da membrana-menos

Os pesquisadores no hospital da pesquisa das crianças do St. Jude descobriram que as proteínas tóxicas da maneira ligadas aos formulários os mais comuns da esclerose de lateral amyotrophic (ALS) e da demência frontotemporal (FTD) desqualificam os organelles da membrana-menos dentro das pilhas. Os peptides tóxicos interferem directamente com o conjunto e a função destes compartimentos essenciais por transições de fase normais de perturbação, os processos que permitem que os organelles da membrana-menos montem e funcionem. Os resultados aparecem hoje em linha na pilha do jornal.

As construções da nova obra em cima de um estudo precedente do St. Jude que foi publicado em 2015. Esse trabalho mais adiantado revelado como uma mutação decausa em uma proteína RNA-obrigatória (hnRNPA1) perturbou o mesmo processo da separação de fase isso conduz ao prejuízo dos organelles da membrana-menos.

“Nossos resultados novos ajudam a construir uma imagem mais coesiva dos mecanismos moleculars para both of these doenças neurodegenerative debilitando,” disse J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., um investigador (HHMI) do Howard Hughes Medical Institute e cadeira do departamento do St. Jude da pilha e da biologia molecular. Os “pesquisadores identificaram muitos processos danificados dentro da pilha quando estas doenças golpeiam, mas foi mais desafiante unir estes resultados em um mecanismo unificado. Nossos resultados ajudam a esclarecer muitas anomalias celulares difundidas observadas no ALS e FTD e para ajustar a fase para o futuro estuda para olhar intervenções novas da droga.”

O ALS, igualmente conhecido como Lou Gehrig's Disease, é uma doença neurológica ràpida progressiva que ataque as pilhas de nervo responsáveis para o controle dos músculos voluntários. A esperança de vida média do diagnóstico é dois a cinco anos. FTD é uma doença dementing causada pela perda de pilhas de nervo no cérebro. Ambas as doenças neurológicas não têm nenhuma cura.

Proteína Nucleolar NPM1
A proteína nucleolar NPM1 (verde) submete-se à separação de fase para formar gotas líquidas quando combinada com seus sócios obrigatórios normais, e a esta contribui ao conjunto e à função do nucléolo. O polyGR tóxico ALS-relacionado da proteína (vermelho) insinua-se nestas estruturas líquidas e danifica-se a função normal.
Soube-se por algum tempo que o gene C9ORF72 que se senta no cromossoma 9 nos seres humanos está danificado no ALS e no FTD. O gene “saudável” tem tipicamente uma seqüência curto do ADN que é repetido ao redor 20 vezes ou menos. Os povos com ALS e FTD têm centenas ou mesmo milhares destas repetições que geram proteínas da repetição do dipeptide. Em um modelo da mosca de fruto de ambas as doenças, os pesquisadores identificaram duas proteínas decontenção que são particularmente tóxicas. Quando os cientistas olharam o efeito destas proteínas em seu sistema da mosca, a degeneração do tecido era severa.

A “natureza seria comprimido a uma toxina mais poderoso do coordenador A para os organelles da membrana-menos do que polímeros da arginina,” Taylor disse. A equipe foi sobre olhar sistematicamente todas as proteínas e outras moléculas pequenas (o interactome) que estas proteínas altamente tóxicas da repetição do dipeptide interagiram com nas pilhas humanas. “Nossas experiências revelaram que os peptides decontenção do tóxico interagiram significativamente com as proteínas e os componentes RNA-obrigatórios dos organelles numerosos da membrana-menos,” adicionaram Taylor.

Em umas experiências mais adicionais, os peptides tóxicos foram revelados para alterar a separação de fase de proteínas que contêm regiões com seqüências da baixo-complexidade. As “proteínas com estas regiões pertencem a uma classe de proteínas intrìnseca desorganizado que compo aproximadamente um terço do proteome humano,” disseram o co-autor Richard Kriwacki, Ph.D., um membro do departamento do St. Jude da biologia estrutural. “Devido a seus significado e relações biológicos à doença, nós temos lançado recentemente um consórcio colaborador da pesquisa para compreender com maiores detalhes a biologia destas proteínas.” Este consórcio, uma parceria entre pesquisadores do St. Jude e os colaboradores na Universidade de Princeton e na universidade de Washington em St Louis, combinarão os estudos biofísicos e da biologia celular para acelerar a pesquisa nas proteínas intrìnseca desorganizado que se submetem à separação de fase. Finalmente, o trabalho deve ajudar cientistas a desenvolver tratamentos novos para as doenças que elevaram com a alteração deste processo biológico crítico.

Os organelles da Membrana-menos dependem do conjunto negociado pelas transições de fase que envolvem interacções de domínios da baixo-complexidade nas proteínas. “Em um exemplo no estudo actual, nós localizamos o nucleophosmin da proteína ou NPM1 como o alvo para os peptides tóxicos,” Kriwacki disse. NPM1 serve como a colagem que mantem proteínas e RNA unido no nucléolo, um organelle que dependa da separação de fase líquida para formar e seja o local para a biogénese dos ribosomes, as fábricas moleculars da membrana-menos que sintetizam todas as proteínas nas pilhas.

“Nossos resultados conectam os dipeptides tóxicos que elevaram do ALS e do FTD com os distúrbios profundos em transições de fase e o prejuízo da função dos organelles numerosos da membrana-menos. Além do que nucléolo, isto inclui dano a esforço grânulo, salpicos nucleares, corpos de Cajal e outros organelles,” disse Hong Joo Kim, Ph.D., um cientista da pesquisa em St. Jude e um dos autores principais do estudo.

Fechar o laço nestas interacções deve ajudar pesquisadores a compreender com maiores detalhes o mecanismo da doença neurológica e a ajudá-los a encontrar alvos possíveis da doença para estudos e intervenções do futuro.

Source:

St. Jude Children's Research Hospital