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Los investigadores descubren cómo las proteínas tóxicas conectadas a las enfermedades neurológicas empeoran los organelos de la membrana-menos

Los investigadores en el hospital de la investigación de los niños del St. Jude han descubierto que las proteínas tóxicas de la manera conectadas a las formas mas comunes de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y de la demencia frontotemporal (FTD) incapacitan los organelos de la membrana-menos dentro de las células. Los péptidos tóxicos interfieren directamente con el montaje y la función de estas divisiones esenciales por transiciones de fase normales que perturban, los procesos que permiten que los organelos de la membrana-menos monten y funcionen. Las conclusión aparecen hoy en línea en la célula del gorrón.

Las estructuras de la nueva obra sobre un estudio anterior del St. Jude que fue publicado en 2015. Ese trabajo anterior revelador cómo una mutación ALS-que causaba en una proteína ARN-obligatoria (hnRNPA1) perturbó el mismo proceso de la separación de fase eso lleva a la debilitación de los organelos de la membrana-menos.

“Nuestras nuevas conclusión ayudan a construir un retrato más cohesivo de los mecanismos moleculares para ambas enfermedades neurodegenerative debilitantes,” dijo J. Paul Taylor, M.D., el Ph.D., un investigador (HHMI) del Howard Hughes Medical Institute y la silla del departamento del St. Jude de la célula y de la biología molecular. Los “investigadores han determinado muchos procesos empeorados dentro de la célula cuando estas enfermedades golpean, pero ha sido más desafiador unir estas conclusión en un mecanismo unificado. Nuestros resultados ayudan a explicar las muchas anormalidades celulares dispersas observadas en el ALS y FTD y fijar el escenario para el futuro estudia para observar nuevas intervenciones de la droga.”

El ALS, también conocido como Lou Gehrig's Disease, es una enfermedad neurológica rápidamente progresiva que ataca las células nerviosas responsables del mando de músculos voluntarios. La vida media de la diagnosis es dos a cinco años. FTD es una enfermedad dementing causada por la baja de las células nerviosas en el cerebro. Ambas enfermedades neurológicas no tienen ninguna vulcanización.

Proteína del nucléolo NPM1
La proteína del nucléolo NPM1 (verde) experimenta la separación de fase para formar gotitas líquidas cuando está combinada con sus socios obligatorios normales, y ésta contribuye al montaje y a la función del nucléolo. El polyGR tóxico ALS-relacionado de la proteína (rojo) se insinúa en estas estructuras líquidas y empeora la función normal.
Se ha sabido por algún tiempo que el gen C9ORF72 que se sienta en el cromosoma 9 en seres humanos está empeorado en el ALS y FTD. El gen “sano” tiene típicamente una serie corta de la DNA que se relanza alrededor 20 veces o menos. La gente con el ALS y FTD tiene centenares o aún millares de estas repeticiones que generen las proteínas de la repetición del dipéptido. En un modelo de la mosca del vinagre de ambas enfermedades, los investigadores determinaron dos proteínas arginina-que contenían que son determinado tóxicas. Cuando los científicos observaban el efecto de estas proteínas en su sistema de la mosca, la degeneración del tejido era severa.

La “naturaleza sería apremiada a una toxina más potente del técnico A para los organelos de la membrana-menos que los polímeros de la arginina,” Taylor dijo. Las personas continuaron observar sistemáticamente todas las proteínas y otras pequeñas moléculas (el interactome) que estas proteínas altamente tóxicas de la repetición del dipéptido obraron recíprocamente con en las células humanas. “Nuestros experimentos revelaron que los péptidos arginina-que contenían del tóxico obraron recíprocamente importante con las proteínas y los componentes ARN-obligatorios de los organelos numerosos de la membrana-menos,” agregaron a Taylor.

En otros experimentos, los péptidos tóxicos fueron revelados para alterar la separación de fase de proteínas que contienen regiones con series de la inferior-complejidad. Las “proteínas con estas regiones pertenecen a una clase de las proteínas intrínseco desordenadas que componen cerca de una mitad del proteome humano,” dijeron al co-autor Richard Kriwacki, Ph.D., pieza del departamento del St. Jude de la biología estructural. “Debido a su significación y eslabones biológicos a la enfermedad, hemos puesto en marcha recientemente un consorcio colaborativo de la investigación para entender la biología de estas proteínas más detalladamente.” Este consorcio, una sociedad entre los investigadores del St. Jude y los colaboradores en la Universidad de Princeton y la universidad de Washington en St. Louis, combinarán los estudios biofísicos y de la biología celular para acelerar la investigación en las proteínas intrínseco desordenadas que experimentan la separación de fase. Final, el trabajo debe ayudar a científicos a desarrollar los nuevos tratamientos para las enfermedades que se presentan con el cambio de este proceso biológico crítico.

Los organelos de la Membrana-menos dependen del montaje mediado por las transiciones de fase que implican acciones recíprocas de los dominios de la inferior-complejidad en proteínas. “En un ejemplo en el estudio actual, establecimos claramente el nucleophosmin de la proteína o NPM1 como el objetivo para los péptidos tóxicos,” Kriwacki dijo. NPM1 sirve como el pegamento que espera las proteínas y el ARN junto en el nucléolo, un organelo que dependa de la separación de fase líquida para formar y sea el sitio para la biogénesis de ribosomas, los fábricas moleculares de la membrana-menos que sintetizan todas las proteínas en células.

“Nuestras conclusión conectan los dipéptidos tóxicos que se presentan del ALS y de FTD con perturbaciones profundas en transiciones de fase y la debilitación de la función de los organelos numerosos de la membrana-menos. Además de nucléolo, esto incluye daño a tensión gránulo, puntos nucleares, carrocerías de Cajal y otros organelos,” dijo a Hong Joo Kim, Ph.D., científico de la investigación en St. Jude y uno de los autores importantes del estudio.

Cerrar el rizo en estas acciones recíprocas debe ayudar a investigadores a entender el mecanismo de la enfermedad neurológica más detalladamente y a ayudarles para encontrar los objetivos posibles de la enfermedad para los estudios y las intervenciones del futuro.

Source:

St. Jude Children's Research Hospital