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Os cientistas investigam o papel das mitocôndria na patologia da doença de Alzheimer

O 25 de novembro de 1901, uma mulher dos anos de idade 51 é admitida a um hospital em Francoforte, Alemanha, indicando uma constelação estranha de sintomas. Seu comportamento é errático. Mostra sinais da paranóia assim como alucinação auditivas, desorientação, e prejuízo severo da memória. Pediu para escrevê-la para possuir o nome, ela controla a “Sra.,” atrasa-se então sobre a página, incapaz de recordar o resto. “Eu perdi-me,” diz o médico de comparecimento.

Ao longo do tempo, retirar-se-á em seu próprio universo inescrutável, antes de morrer o 9 de abril de 1906.

O exemplo trágico de Auguste Deter pôde ter desaparecido nos rebaixos da história médica, mas para o seguinte facto. Seu doutor, Alois Alzheimer, fez um exame completo de seu problema médico, incluindo seu cérebro extirpado, descobrindo as chapas indicadoras do amyloid e os emaranhados neurofibrillary característicos de sua doença. Auguste Deter era a primeira pessoa diagnosticada com doença de Alzheimer.

Hoje, a sociedade enfrenta uma epidemia de Alzheimer, com uns 5 milhões afligidos nos E.U. apenas. O número é projectado inchar a 14 milhões no midcentury, de acordo com os centros para o controlo e prevenção de enfermidades. Das dez doenças fatais de condução superiores, Alzheimer permanece único que não pode ser impedido, tratado ou curado.

Na pesquisa nova que aparece no jornal Alzheimer e na demência, Diego Mastroeni, Paul Coleman e seus colegas no centro de pesquisa da doença de Neurodegenerative da ASU-Bandeira (NDRC) e no centro de Biodesign para bioenergéticas investigam o papel das mitocôndria na patologia da doença de Alzheimer. As mitocôndria actuam como centros de energia para pilhas e são da importância central na saúde e na doença.

As construções do estudo em um trabalho mais adiantado que sugere as mutações genéticas que afetam a função mitocondrial podem ser críticas na revelação-- e progressão impiedosa-- da doença.

“As doenças neurodegenerative relativas à idade, como Alzheimer, progridem durante um longo período do tempo antes que se tornem clìnica aparentes. Os eventos fisiológicos e moleculars os mais adiantados são pela maior parte desconhecidos,” diz Mastroeni. Os “resultados de nosso laboratório descobriram mudanças adiantadas da expressão nos mRNAs codificados codificados, mas nao mitocondriais nucleares que ocorrem em seus anos 30 adiantados; dando nos um relance no que nós suspeitemos seja algumas das mudanças celulares as mais adiantadas na progressão da doença de Alzheimer.”

Os resultados do estudo novo mostram que as classes específicas de genes associados com o indicador mitocondrial da respiração da pilha reduziram níveis da expressão nos pacientes com a doença de Alzheimer, comparada com os pacientes normais.

O estudo igualmente examina a expressão genética nos assuntos cujos os cérebros mostram um de nível intermediário da doença conhecida como o prejuízo cognitivo suave. Aqui, o efeito oposto é observado, com os genes relevantes que exibem níveis aumentados de expressão. Os autores sugerem que esta observação possa apontar a algum tipo do mecanismo compensatório no cérebro que tenta deter a doença em suas fases mais adiantadas.

Mais, o estudo propor que aquela restaurar um grupo específico de genes danificados ligados à função mitocondrial e situados no ADN nuclear das pilhas possa oferecer a uma estratégia prometedora para parar o avanço da doença.

Assalto na identidade

Alzheimer -- o formulário o mais comum da demência -- é uma doença progressiva, degenerativo do cérebro. Quando associada geralmente com os indivíduos idosos, esta doença devastador é acreditada agora para ter suas origens muito mais cedo, infiltrando o sistema nervoso décadas antes do início de sintomas clínicos. Certamente, o grande obstáculo ao tratamento bem sucedido de Alzheimer é o facto de que a doença não está reconhecida tipicamente até que seu progresso devaste irreparàvel o cérebro.

A doença começa frequentemente com a perda de memória suave, que pode interferir com a conversação normal. Quando a idade de avanço permanecer o factor de risco principal para Alzheimer, alguns indivíduos estão predispor igualmente genetically. Outros factores de risco incluem a elevação - colesterol, doença cardíaca, curso e hipertensão. Hoje, Alzheimer é a 5a causa de morte principal nos adultos 65-85 anos de idade.

Apesar dos efeitos cada vez mais pronunciados da demência, um diagnóstico definitivo da doença de Alzheimer exige geralmente o exame post-mortem do tecido de cérebro e uma identificação de dois sintomas estereotipados, conhecida como chapas e emaranhados. Mais recentemente, a tecnologia imagiológica nova permitiu pesquisadores de detectar estes sintomas em cérebros vivos, embora Coleman é cauteloso sobre sua interpretação:

“Embora as chapas e os emaranhados permanecem como a indicação neuropathological definitiva da doença, as chapas não correlacionam de todo com o grau de prejuízo cognitivo no ANÚNCIO e os emaranhados correlacionam apenas ligeiramente,” diz. “Nós sabemos mais que as chapas e os emaranhados são recém-vindos atrasados na cascata dos eventos que causam a demência do ANÚNCIO.”

Alzheimer é acreditado esclarecer 60-70 por cento de caixas da demência. Enquanto a doença progride, os sintomas tornam-se mais severos, incluindo a erosão da capacidade de língua, a desorientação física, e transformações comportáveis, frequentemente envolvendo a retirada da família e da sociedade. Ao longo do tempo, as funções corporais são perdidas, conduzindo finalmente à morte. A esperança de vida para os pacientes de Alzheimer varia mas três a nove anos que seguem o diagnóstico são típicos.

Energia rápida

Mitocôndria -- organelles do membrana-limite encontrados em todos os organismos eucarióticas -- são chamados frequentemente as centrais eléctricas da pilha. Com um processo conhecido como a fosforilação oxidativo, produzem a maioria da energia química da pilha sob a forma do triphosphate de adenosina ou do ATP.

Além do que o fornecimento da energia celular, as mitocôndria são envolvidas na sinalização da pilha, na diferenciação celular, e na morte celular, assim como no crescimento celular e na manutenção do ciclo de pilha.

Porque as mitocôndria jogam um papel tão importante na pilha, a deficiência orgânica mitocondrial foi implicada em uma escala larga da doença, incluindo a doença cardiovascular, o autismo, a esquizofrenia, a doença bipolar, a epilepsia, o curso, o Lou Gehrig, e o diabetes junto com os formulários da demência que incluem Alzheimer.

Unsurprisingly, os defeitos na função mitocondrial afectam mais severamente sistemas com fome no corpo, particularmente músculos, o intervalo do SOLDADO e o cérebro do órgão da energia--um órgão que compo apenas 2 por cento do peso de uma pessoa ao consumir 20 por cento do orçamento de energia total do corpo.

As mitocôndria são originais entre os organelles da pilha, como possuem seu próprio ADN, distintos do ADN contido dentro do núcleo de pilha. Esta situação estranha é devido à evolução mitocondrial. As mitocôndria são descidas das bactérias pródigos que colonizaram outras pilhas uns 2 bilhão anos há. Após a incorporação em pilhas nucleated, estes endosymbionts, porque são sabidos, perderam muita de sua maquinaria original, contudo retiveram seu próprio complemento de ADN.

Além do que o papel da deficiência orgânica mitocondrial na doença, a degradação gradual da integridade mitocondrial é acreditada para jogar um papel fundamental no processo normal de envelhecimento.

Genes quebrados

O estudo actual examina o tecido do hipocampo, de uma estrutura crítica para a memória e de uma impactados severamente pelo avanço de Alzheimer. Usando a tecnologia do microarray, os autores examinaram o tecido hippocampal dos cérebros um cohort-44 normais de envelhecimento de 29-99 anos de idade, os 10 com prejuízo cognitivo suave e os 18 com doença de Alzheimer.

A expressão genética foi examinada para dois grupos dos genes, 1 ADN mitocondrial da codificação e o outro, no ADN nuclear. Os dois grupos de genes ambos codificados para proteínas associaram com um complexo mitocondrial essencial para a fosforilação oxidativo (OXPHOS), produzindo a energia sob a forma do ATP para a pilha.

Intrigantemente, quando os genes mitocondriais eles mesmos eram pela maior parte não afectados, os genes nucleares associados com o complexo de OXPHOS submeteram-se à alteração significativa, segundo os tecidos examinados. Os dados do microarray revelaram o para baixo-regulamento substancial de genes nuclear-codificados de OXPHOS no tecido de Alzheimer, encontrar igualmente encontrado em cérebros normalmente de envelhecimento.

Os mesmos genes, contudo, acima-foram regulados no caso do prejuízo cognitivo suave, um precursor à doença de Alzheimer. Os autores sugerem que este efeito possa ser devido a um mecanismo compensatório no cérebro em resposta à patologia adiantada.

Os resultados são consistentes com o trabalho mais adiantado que estabelece que as acumulações de amyloid beta (Aβ) nos neurônios, uma indicação de Alzheimer, estão implicadas directamente na deficiência orgânica mitocondrial. O efeito pronunciado em genes nuclear-codificados mas mitocondrial-não codificados de OXPHOS pode apontar às deficiências orgânicas no transporte das moléculas do núcleo de pilha às mitocôndria.

“Nosso trabalho nas mitocôndria oferece a promessa de um marcador seguro que aparece mais cedo no curso da doença--um que correlaciona mais pròxima com o grau de demência do que o diagnóstico actual das chapas e dos emaranhados,” Coleman diz.

Os mecanismos precisos da diminuição mitocondrial no envelhecimento e no Alzheimer têm ser amolados ainda para fora e serão o foco da pesquisa de continuação. O estudo sugere que as terapias visadas restaurando a função em genes nuclear-codificados de OXPHOS possam fornecer uma avenida nova emocionante para o tratamento de Alzheimer.