Explicando o comportamento de IDP nas membranas aglomeradas

Associate Prof. Ashok Deniz THOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Uma entrevista com professor adjunto Ashok Deniz conduziu daqui até abril Cashin-Garbutt, miliampère (Cantab)

Que são proteínas intrìnseca desorganizado (IDPs) e porque eles se transformaram um assunto proeminente da pesquisa?

O IDPs é as proteínas que contêm os estiramentos da seqüência de ácido aminado que são flexíveis e não compreendem a estrutura estável no isolamento. Isto é contrariamente a uma vista mais tradicional das proteínas como pela maior parte a ocupação de uma estrutura nativa estável que correlacione com as funções tais como a actividade ou o emperramento de enzima.

Certamente, muitos estudos prévios em uns sistemas mais complexos trabalharam com as construções que contêm truncamentos para remover as regiões desorganizado da proteína para facilitar estudos crystallographic ou outros estruturais.

Cada vez mais está reconhecendo-se que de facto uma fracção importante dos proteomes codifica a desordem, e que a biofísica especial destas moléculas joga papéis importantes na função e no mau funcionamento celulares.

O IDPs é envolvido em uma variedade de funções que incluem como cubos da sinalização, unidades multivalentes da interacção, linkers passivos ou activos, e escovas entrópicas. O trabalho recente igualmente mostra que as interacções multivalentes fracas pelo IDPs são importantes na formação e na dinâmica dos grânulo membraneless que são importantes na função celular. São ligados igualmente às doenças que incluem doenças neurodegenerative (Parkinson e Alzheimer), cancro e diabetes.

A importância destas proteínas conduziu ao interesse substancial das comunidades da biofísica e da biologia. Desde que a flexibilidade destas proteínas igualmente as faz duras estudar usando métodos estruturais tradicionais da biologia, a revelação e a aplicação de métodos ou de análises novas (tais como a único-molécula experimenta em nosso laboratório) são igualmente uma linha de trabalho importante no campo.

Proteína do Alfa-synuclein

É o alfa-synuclein um exemplo importante de um IDP? Quanto foi sabido previamente sobre ele?

O Alfa-synuclein é um exemplo importante de um IDP que seja estudado bastante extensivamente por diversos anos. Foi implicado em funções celulares, incluindo envolvendo vesículas synaptic e outras, e igualmente ligado à doença de Parkinson.

Um de seus aspectos biofísicos interessantes é que representa um dos diversos IDPs que se dobram em cima da ligação aos sócios tais como as membranas.

A dobradura associada sócio é especialmente interessante no que diz respeito à dobradura switchable e função ou misfunction conseqüente, com ligação podendo introduzir mesmo o sistema em mais de um formulário dobrado.

Pode você por favor dar uma vista geral de seu estudo recente que investigue como o alfa-synuclein se comporta quando a membrana é aglomerada?

Quando muito trabalho na biofísica da proteína for feito na solução razoavelmente diluída, as pilhas têm concentrações altas de macromoléculas que podem pegar a sala e “aglomere” a solução. Muito trabalho foi feito na aglomeração em três dimensões, com a uma ideia que é que se aglomerar pode conduzir a estabilizar uns formulários mais compactos das proteínas.

proteínas do surafce da membrana de plasma

Uma pergunta interessante que elevare é o que aconteceria se a proteína teve uma dimensão adicional “a escapar”. Nós pensamos que nós descobrimos apenas tal caso ao estudar a influência de uma proteína pequena Hsp27 de choque do calor no emperramento da membrana e da dobradura do alfa-synuclein.

Nossos resultados indicam que se aglomerar (na 2-D) superfície de uma membrana pode fornecer camadas novas de complexidade conformational em membrana-ligar o IDPs. Igualmente adicionam uma ilustração interessante das forças de métodos da único-molécula para directamente sondar a complexidade mecanicista em sistemas biológicos.

Que eram seus resultados principais e você foi surpreendido pelo comportamento do alfa-synuclein's?

O Dr. Priya Banerjee, um cargo-doc no laboratório, estava interessado na biofísica e na função de uma proteína pequena Hsp27 de choque do calor. Nosso grupo inicial de resultados para o sistema indicou que Hsp27 inibiu o alfa-synuclein que liga às membranas, por si só ligando e obstruindo a superfície da membrana.

Em um exame mais próximo embora, os dados da inibição afastaram-se surpreendentemente de nossas expectativas baseadas em simulações de um modelo matemático simples do processo acima. Conseqüentemente, um aluno diplomado Mahdi Moosa e Dr. Banerjee escavou mais profundo no sistema, e encontrou que o modelo simples trabalhou de facto, se nós examinamos separada a inibição Hsp27 do emperramento de duas partes individuais da região helicoidal do alfa-synuclein, que teve afinidaoes obrigatórias individuais muito diferentes.

Os resultados igualmente indicaram que aquela combinar efeitos das duas partes na proteína completa do comprimento era tendo por resultado o desvio observado. Baseado nestas observações, nós previmos que para o alfa-synuclein completo do comprimento, Hsp27 poderia aglomerar a membrana e forçar a formação de um estado “escondido” de alfa-synuclein, que não é povoado muito sob circunstâncias uncrowded. Daqui, na parte chave final do trabalho, para testar este modelo, nós projectamos e realizamos as experiências da FRICÇÃO da único-molécula, que revelaram directamente o estado escondido.

Que funções você pensa este comportamento poderia executar?

O estado estrutural alternativo que nós descobrimos poderia ter alterado o emperramento e a funcionalidade a jusante. Em particular, o segmento do alfa-synuclein que lança fora da superfície poderia interagir com outras proteínas na solução, trazendo as mais perto da membrana para umas funções mais adicionais.

Mais geralmente, tais alterações da estrutura aglomerando nas membranas poderiam conduzir às interacções alteradas e outro funcionam na membrana e na solução.

É o outro IDPs que são limitados à membrana de pilha provável se comportar igualmente desta maneira?

A base e a matemática conceptuais do 2-D modelo de aglomeração são gerais. Sabe-se que as membranas de pilha são objetos aglomerados. Adicionalmente, a ligação dos muitos IDPs é encontrada para ser modular. Daqui, tais efeitos de aglomeração são prováveis ser importantes no outro IDPs que ligam às membranas e conduzir às bases mecanicistas novas para suas funções ajustáveis.

Sua pesquisa revelou alguma informação sobre o papel do alfa-synuclein na doença de Parkinson?

As propriedades e as interacções conformational (incluindo a agregação e com membranas) do alfa-synuclein foram ligadas à doença de Parkinson. Conseqüentemente, quando não a parte de nosso papel actual, nossa compreensão nova dos factores que podem ajustar a complexidade na biofísica do alfa-synuclein poderia ser relevante para seu papel no paládio.

Que são os passos seguintes em sua pesquisa?

Nossos resultados abrem algumas linhas de pesquisa.

No sistema da alfa-synuclein-membrana, um passo seguinte é compreender como os efeitos de aglomeração observados são alterados por mudanças na composição de lipido das membranas ou das alterações cargo-translational, ambo são biològica importantes.

Além, a possibilidade de ligação de um sócio adicional à região do N-terminal no estado escondido e na função a jusante do alfa-synuclein pode ser explorada. Também, nós estaríamos interessados em efeitos de aglomeração de exploração no outro IDPs membrana-obrigatório.

Considerando o problema do três-corpo da física, a extensão de dois a três corpos de interacção aumenta enorme a complexidade. Similarmente, nosso papel actual revela como um sistema de interacção do três-componente na biologia pode ter conseqüências interessantes e complicadas. Esta ideia pode ser estendida aos componentes de interacção adicionais nas escalas moleculars e maiores, ambo ocorrem nas pilhas.

No lado da metodologia, nós temos trabalhado nas extensões da FRICÇÃO da único-molécula às cores múltiplas, úteis para estudar tais interacções multicomponent. Em uma escala maior, nós temos usado recentemente a FRICÇÃO da único-molécula nos estudos iniciais apontados compreender características estruturais da proteína em gotas da proteína. Estas gotas são formadas pela separação de fase, um processo acreditado agora para ser importantes na formação de diversos organelles celulares membraneless tais como o nucléolo e os salpicos nucleares. Os estudos destes gotas e organelles são uma área do interesse actual alto.

Finalmente, nós somos interessados igualmente em outros aspectos da complexidade biológica. Estes incluem a resposta de sistemas da proteína aos estímulos complicados da entrada, importante dado que as pilhas são sistemas do desequilíbrio.

Nós exploramos recentemente o comportamento de passe baixo de um sistema de dobramento modelo (veja Polinkovsky e outros abaixo). Nós estamos interessados em compreender como tais estímulos complexos afectam sistemas multicomponent e aglomerados, outra vez com importância à física da pilha.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

  • Nosso artigo recém-publicado: O PB de Banerjee, Moosa, o milímetro & Deniz AA, “aglomeração bidimensional descobrem uma conformação escondida do alfa-synuclein”, 2016) 55:12789 de Angew Chem Int Ed Engl (; http://dx.doi.org/10.1002/anie.201606963; PMID: 27612332
  • Web site do laboratório: http://www.scripps.edu/deniz
  • Revisão geral de IDP: PE de Wright & Dyson HJ, “proteínas intrìnseca desorganizado na sinalização celular e regulamento”, 2015) 16:18 Nat do Rev Mol Pilha Biol (; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3920; PMID: 25531225
  • estudos da Único-molécula do IDPs e da complexidade da proteína: CR do Lee T, do Moran-Gutiérrez & Deniz AA, “desordem da proteína e complexidade de sondagem na definição da único-molécula”, 37:26 do Biol do revelador da pilha de Semin 2015) (; http://dx.doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.09.027
  • Este papel discute o comportamento molecular do filtro de passe baixo mencionado acima: Polinkovsky MIM, fotorreceptor de Gambin Y, de Banerjee, Erickstad MJ, Groisman A & Deniz AA, “refrigerar Ultrafast revels 17:5737 Nat de Commun da dinâmica biomolecular da microssegundo-escala” 2014) (; http://dx.doi.org/10.1038/ncomms6737

Sobre o professor adjunto Ashok Deniz

Ashok DenizO prof. Ashok Deniz ganhou seu diploma do Ph.D. (na química orgânico físico) da Universidade de Chicago. Usou-se métodos sadios e espectroscópicas para estudar características termodinâmicas e cinéticas de moléculas orgânicas mechanistically-importantes mas muito breves.

Começou então o trabalho cargo-doutoral no University of California, Berkeley, onde foi envolvido em revelações adiantadas no campo da FRICÇÃO da único-molécula. Juntou-se à faculdade do The Scripps Research Institute em 2000, onde estabeleceu um programa da biofísica da único-molécula.

Ashok e seu laboratório foram envolvidos na revelação e nas aplicações biofísicas de ferramentas da único-molécula, com um foco na FRICÇÃO e as combinações com a biologia do microfluidics e do produto químico. As aplicações incluíram estudos mecanicistas da dobradura de proteína e da biofísica da desordem da proteína.

Os sentidos recentes do interesse incluem a dinâmica molecular de sondagem do desequilíbrio complexo, e estudos de alargamento aos conjuntos moleculars maiores como durante a separação de fase (de importância aos organelles celulares da membrana-menos).

Total, o objetivo geral do laboratório de Deniz é usar ferramentas novas para descobrir e compreender os princípios físicos e químicos com carácter de previsão que são a base da biologia das proteínas e das outras biomoléculas.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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