Aclaración de comportamiento de IDP en las membranas apretadas

Associate Prof. Ashok Deniz THOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Una entrevista con el profesor adjunto Ashok Deniz conducto en abril Cashin-Garbutt, mA (Cantab)

(IDPs)¿Cuáles son proteínas intrínseco desordenadas y porqué ellos se han convertido en un tema prominente de la investigación?

El IDPs es las proteínas que contienen los alargamientos de la serie de aminoácido que son flexibles y no comprenden la estructura estable en el aislamiento. Esto está al contrario de una vista más tradicional de proteínas como en gran parte ocupación de una estructura nativa estable que correlacione con funciones tales como actividad enzimática o atascamiento.

De hecho, muchos estudios anteriores en sistemas más complejos trabajaron con las construcciones que contenían truncamientos para quitar las regiones desordenadas de la proteína para facilitar estudios cristalográficos u otros estructurales.

Se está reconociendo cada vez más que de hecho una fracción importante de proteomes codifica desorden, y que la biofísica especial de estas moléculas desempeña papeles importantes en la función y el funcionamiento incorrecto celulares.

El IDPs está implicado en una variedad de funciones incluyendo como cubos de la transmisión de señales, las unidades polivalentes de la acción recíproca, las máquinas para hacer chorizos pasivas o activas, y las escobillas entrópicas. El trabajo reciente también muestra que las acciones recíprocas polivalentes débiles por el IDPs son importantes en la formación y la dinámica de los gránulos membraneless que son importantes en la función celular. También se conectan a las enfermedades incluyendo enfermedades neurodegenerative (Parkinson y Alzheimer), cáncer y diabetes.

La importancia de estas proteínas ha dado lugar a interés sustancial de las comunidades de la biofísica y de la biología. Puesto que la adaptabilidad de estas proteínas también las hace duras estudiar usando métodos estructurales tradicionales de la biología, el revelado y el uso de nuevos métodos o análisis (tales como único-molécula experimenta en nuestro laboratorio) es también una línea del trabajo importante en el campo.

Proteína de la Alfa-synuclein

¿Es la alfa-synuclein un ejemplo importante de un IDP? ¿Cuánto era sabida previamente sobre ella?

La Alfa-synuclein es un ejemplo importante de un IDP que se ha estudiado muy extensivamente por varios años. Se ha implicado en funciones celulares, incluyendo la participación de las vesículas sinápticas y otras, y también se ha conectado a la enfermedad de Parkinson.

Uno de sus aspectos biofísicos interesantes es que representa uno de varios IDPs que doblen sobre atar a los socios tales como membranas.

El plegamiento asociado socio es especialmente interesante en cuanto al plegamiento cambiable y función o misfunction consiguiente, con atar pudiendo incluso activar el sistema en más de una forma doblada.

¿Puede usted dar por favor una reseña de su estudio reciente que investigó cómo la alfa-synuclein se comporta cuando se aprieta la membrana?

Mientras que mucho trabajo sobre la biofísica de la proteína se hace en la solución bastante diluida, las células tienen altas concentraciones de macromoléculas que puedan tomar el sitio y “apriete” la solución. Mucho trabajo se ha hecho en la apretadura en tres dimensiones, con una idea siendo que la apretadura puede dar lugar a estabilizar formas más compactas de proteínas.

proteínas del surafce de la membrana de plasma

Una pregunta interesante que se presenta es qué suceso si la proteína tenía una dimensión adicional “a escape”. Pensamos que descubrimos apenas tal caso mientras que estudiaban la influencia de una pequeña proteína Hsp27 de la descarga eléctrica del calor en el atascamiento de la membrana y del plegamiento de la alfa-synuclein.

Nuestros resultados indican que la apretadura en (la 2.a) superficie de una membrana puede ofrecer nuevas capas de complejidad conformacional en membrana-atar el IDPs. También agregan un ejemplo interesante de las fuerzas de los métodos de la único-molécula para directamente sondar complejidad mecánica en sistemas biológicos.

¿Cuáles eran sus conclusión principales y comportamiento de la alfa-synuclein's le sorprendió?

El Dr. Priya Banerjee, un poste-doc. en el laboratorio, estaba interesado en la biofísica y la función de una pequeña proteína Hsp27 de la descarga eléctrica del calor. Nuestro equipo inicial de las conclusión para el sistema indicó que Hsp27 inhibió la alfa-synuclein que ataba a las membranas, en sí mismo atando y cegando la superficie de la membrana.

En un examen más cercano sin embargo, los datos de la inhibición se desviaron asombrosamente de nuestras expectativas basadas en simulaciones de un modelo matemático simple del proceso antedicho. Por lo tanto, un estudiante de tercer ciclo Mahdi Moosa y el Dr. Banerjee cavó más profundo en el sistema, y encontró que el modelo simple de hecho trabajó, si examinamos por separado la inhibición Hsp27 del atascamiento de dos pedazos individuales de la región espiral de la alfa-synuclein, que tenía afinidades obligatorias individuales muy diversas.

Los resultados también indicaron que ése combinar efectos de los dos pedazos en la proteína integral era dando por resultado la desviación observada. De acuerdo con estas observaciones, predijimos que para la alfa-synuclein integral, Hsp27 podría apretar la membrana y forzar la formación de un estado “ocultado” de la alfa-synuclein, que muy no se puebla bajo condiciones con poca gente. Por lo tanto, en el pedazo dominante final del trabajo, probar este modelo, diseñamos y realizamos los experimentos del TRASTE de la único-molécula, que revelaron directamente el estado ocultado.

¿Qué funciones usted piensa este comportamiento podría realizarse?

El estado estructural alternativo que descubrimos habría podido alterar el atascamiento y funciones rio abajo. Particularmente, el segmento de la alfa-synuclein que mueve de un tirón de la superficie podría obrar recíprocamente con otras proteínas en la solución, trayéndolas más cercano a la membrana para otras funciones.

Más generalmente, tales cambios de la estructura apretando en las membranas podrían dar lugar a acciones recíprocas alteradas y otro funciona en la membrana y en la solución.

¿Es el otro IDPs que están limitados a la membrana celular que es probable que también se comporten de esta manera?

La base y las matemáticas conceptuales del 2.o modelo de apretadura son generales. Se sabe que las membranas celulares son objetos apretados. Además, el atar de muchos IDPs se encuentra para ser modular. Por lo tanto, tales efectos de apretadura son probables ser importantes en el otro IDPs que atan a las membranas y dar lugar a las nuevas bases mecánicas para sus funciones armoniosas.

¿Su investigación reveló información sobre el papel de la alfa-synuclein en la enfermedad de Parkinson?

Las propiedades y las acciones recíprocas conformacionales (agregación incluyendo y con las membranas) de la alfa-synuclein se han conectado a la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, mientras que no la parte de nuestro papel actual, nuestra nueva comprensión de los factores que pueden sintonizar complejidad en biofísica de la alfa-synuclein podría ser relevante para su papel en el paladio.

¿Cuáles son los pasos siguientes en su investigación?

Nuestros resultados abren algunas líneas de la investigación.

En el sistema de la alfa-synuclein-membrana, un paso siguiente es entender cómo los efectos de apretadura observados son alterados por los cambios en la composición de lípido de las membranas o de las modificaciones poste-de translación, que son biológico importantes.

Además, la posibilidad de atar de un socio adicional a la región de la N-terminal en el estado ocultado y la función rio abajo de la alfa-synuclein puede ser explorada. También, estaríamos interesados en efectos de apretadura de exploración en el otro IDPs membrana-obligatorio.

En vista del problema de la tres-carrocería de la física, la extensión a partir del dos a tres carrocerías que obran recíprocamente enormemente aumenta la complejidad. Semejantemente, nuestro papel actual revela cómo un sistema que obra recíprocamente del tres-componente en biología puede tener consecuencias interesantes y complicadas. Esta idea se puede ampliar a los componentes que obran recíprocamente adicionales en las escalas moleculares y más grandes, que ocurren en células.

En el lado de la metodología, hemos estado trabajando en las extensiones del TRASTE de la único-molécula a los colores múltiples, útiles para estudiar tales acciones recíprocas de varios componentes. En una escala más grande, tenemos TRASTE usado recientemente de la único-molécula en los estudios iniciales estado dirigidos para entender características estructurales de la proteína en gotitas de la proteína. Estas gotitas son formadas por la separación de fase, un proceso ahora creído para ser importantes en la formación de varios organelos celulares membraneless tales como el nucléolo y los puntos nucleares. Los estudios de estas gotitas y organelos son un área del interés de gran intensidad.

Finalmente, también estamos interesados en otros aspectos de la complejidad biológica. Éstos incluyen la reacción de los sistemas de la proteína a los estímulos complicados de la entrada, importante dado que las células son sistemas del desequilibrio.

Exploramos recientemente el comportamiento de paso bajo de un sistema que doblaba modelo (véase Polinkovsky y otros abajo). Estamos interesados en la comprensión de cómo tales estímulos complejos afectan a sistemas de varios componentes y apretados, otra vez con importancia a la física de la célula.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

  • Nuestro artículo recién publicado: El PB de Banerjee, Moosa, el milímetro y Deniz AA, “apretadura bidimensional destapa una conformación ocultada de la alfa-synuclein”, 2016) 55:12789 de Angew Chem internacional Ed Inglés (; http://dx.doi.org/10.1002/anie.201606963; PMID: 27612332
  • Web site del laboratorio: http://www.scripps.edu/deniz
  • Revista general de IDP: El PE y Dyson HJ de Wright, “proteínas intrínseco desordenadas en la transmisión de señales celular y regla”, 2015) 16:18 nacional de Rev Mol Cell Biol (; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3920; PMID: 25531225
  • estudios de la Único-molécula del IDPs y de la complejidad de la proteína: CR de Lee T, de Moran-Gutiérrez y Deniz AA, de “desorden de la proteína y complejidad sondeo en la resolución de la único-molécula”, 37:26 del Biol del revelador de la célula de Semin 2015) (; http://dx.doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.09.027
  • Este papel discute el comportamiento molecular del filtro de paso bajo mencionado anteriormente: Polinkovsky YO, banda de Gambin Y, de Banerjee, Erickstad MJ, Groisman A y Deniz AA, “enfriamiento ultrarrápido revels 17:5737 nacional de Commun de la dinámica biomolecular de la microsegundo-escala” los 2014) (; http://dx.doi.org/10.1038/ncomms6737

Sobre el profesor adjunto Ashok Deniz

Ashok DenizProfesor Ashok Deniz ganó su grado del Ph.D. en química (orgánico físico) de la Universidad de Chicago. Él utilizó los métodos sanos y espectroscópicos para estudiar las características termodinámicas y cinéticas de moléculas orgánicas mecánico-importantes pero muy efímeras.

Él entonces comenzó el trabajo postdoctoral en la Universidad de California, Berkeley, donde él estuvo implicado en progresos tempranos en el campo del TRASTE de la único-molécula. Él ensambló la facultad de The Scripps Research Institute en 2000, donde él estableció un programa de la biofísica de la único-molécula.

Ashok y su laboratorio han estado implicados en el revelado y los usos biofísicos de las herramientas de la único-molécula, con un foco en TRASTE y combinaciones con biología del microfluidics y de la substancia química. Los usos han incluido estudios mecánicos del plegamiento de proteína y de la biofísica del desorden de la proteína.

Las direcciones recientes del interés incluyen dinámica molecular de sondeo del desequilibrio complejo, y estudios que extienden a montajes moleculares más grandes por ejemplo durante la separación de fase (de importancia a los organelos celulares de la membrana-menos).

Total, la meta general del laboratorio de Deniz es utilizar las herramientas nuevas para descubrir y para entender los principios físicos y químicos proféticos que son la base de la biología de proteínas y de otras biomoléculas.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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