Les Chercheurs produisent le premier modèle de souris pour la forme commune de la leucémie infantile

Après Que presque deux décennies des tentatives infructueuses, chercheurs du Médicament d'Université de Chicago et le Centre Médical d'Hôpital pour Enfants de Cincinnati aient produit le premier modèle de souris pour la forme la plus commune de la leucémie infantile. Leur découverte, publiée pendant le 14 novembre 2016, délivrance de Cellule Cancéreuse, a pu accélérer le développement et contrôle des pharmacothérapies neuves.

Pro-b leucémie aiguë lymphoblastique (ALL) avec (4 ; ) la translocation 11 est responsable d'environ 70 pour cent de mineur et de 10 pour cent de leucémies aiguës lymphoblastiques d'enfance et d'adulte. Le modèle neuf de souris reproduit l'imperfection génétique humaine qui entraîne cette maladie, la facilitant beaucoup pour étudier.

Ce sous-type de leucémie résulte d'une fusion génétique t (4 ; 11), connu comme translocation. Ceci combine des parties de deux gènes indépendants. Un de ces gènes, MLL (abréviation la leucémie de mélangé-lignée), vient du chromosome 11. L'autre éclat, AF4 (abréviation TOUT LE gène fixé) du chromosome 4. Les résultats de gène de l'hybride MLL-AF4 dans la leucémie.

Les Enfants et les adultes avec cette maladie produisent des gigantesques nombres de globules sanguins dysfonctionnels, qui évincent éventuellement les cellules fonctionnelles. La leucémie MLL-AF4 a un pronostic morne, parmi le plus mauvais de n'importe quel sous-ensemble de leucémie aiguë.

« Pendant 20 années, les scientifiques ont à plusieurs reprises essayé et chronique pour effectuer un modèle de la Pro-b leucémie aiguë lymphoblastique MLL-AF4, » a dit Michael Thirman, DM, Professeur Agrégé de Médicament à l'Université de Chicago. « Quoique nous avons compris l'imperfection génétique de base, personne n'avait pu produisent un modèle de souris qui a imité la maladie humaine, qui est essentielle pour évaluer des traitements potentiels. »

Cela a frustré beaucoup de chercheurs, qui ont changé de vitesse leur foyer pour évaluer des hypothèses alternatives sur les causes de cette leucémie ou ont refocalisé leurs laboratoires pour étudier différents aspects de cette maladie.

L'équipe de Thirman, y compris le collègue à long terme Roger Luo, PhD, a commencé à travailler sur ce problème il y a des « années, » il a dit, et est resté avec lui. Elles ont rapidement recensé deux sauts.

Le premier était un problème avec le rétrovirus qui des scientifiques utilisés pour insérer le gène leucémie-entraînant dans des cellules de souris. Que le gène, saisi des patients de leucémie, s'est composé d'un éclat humain de gène de MLL a lié à l'éclat humain d'AF4.

« Nous avons bientôt découvert que le virus ne fonctionnait pas, » Thirman avons expliqué. « Nous avons su que certaines parties d'ADN humain peuvent diminuer des titres viraux. Ainsi nous avons commuté de la version humaine d'AF4 à la version de souris, Af4, qui est légèrement différent. Ceci a augmenté le fois viral des titres 30. »

Cela fonctionné, mais lui a abouti à entourer deux de claies. Les souris injectées avec le virus transportant MLL-Af4 ont développé la leucémie, mais c'était le genre incorrect. Elles ont développé myéloïde aigu au lieu de la leucémie aiguë lymphoblastique. « En Dépit de l'utilisation des conditions lymphoïdes, » on a observé les auteurs d'étude ont écrit, « aucune leucémie lymphoïde. »

Ensuite, ils ont collaboré avec James Mulloy, PhD, au Centre Médical d'Hôpital pour Enfants de Cincinnati, dont l'étudiant de troisième cycle Shan Lin a inséré le gène MLL-Af4 fixé dans les cellules CD34 humaines, dérivées du cordon ou du sang périphérique des donneurs volontaires. Ils ont transféré ces cellules aux souris avec les systèmes immunitaires qui permettent l'accroissement des cellules humaines. Cette Fois, les souris ont développé Pro-b TOUS, identique à la leucémie trouvée chez l'homme.

« Le modèle a fonctionné parfaitement, » Thirman a dit. Dans Un Délai de 22 semaines, toutes les souris ont développé exact le même type de leucémie qu'observé dans les patients.

L'Expression de MLL-Af4 en cellules humaines « récapitule le pro-b TOUT L'hospitalisé observé avec t (4h11) comme affiché par immunophénotype, désignation d'objectifs de chromatine de la fusion, formation complexe nucléaire, et des signatures d'expression du gène, » les auteurs a écrit. « Elle imite la maladie trouvée chez l'homme phénotypique et moléculairement. »

« Les différences dans le type de leucémie qui s'est développé utilisant la souris contre des cellules humaines frappaient, » a dit Mulloy. Les « Chercheurs doivent considérer ces différences soigneusement en choisissant qui modélisent pour utiliser pour imiter la maladie humaine. La preuve disponible indique maintenant que les élans ne sont pas équivalents. »

Ils concluent que « notre modèle MLL-Af4 sera un outil de valeur pour étudier cette leucémie de MLL-fusion la plus répandue avec un pronostic si faible. »

Cependant, il y a plus de travail à faire. « La maladie de fusion de MLL n'est pas une entité génétique unique, » la note d'auteurs. « Chacun a ses propres caractéristiques techniques génétiques et biologiques associées avec les associés particuliers de fusion. » Ceci met en valeur le besoin de « plus de modèles particuliers à chaque fusion. Notre modèle MLL-Af4 sera un outil de valeur. »

Source : Centre Médical d'Université de Chicago