I Ricercatori creano il primo modello del mouse per il modulo comune della leucemia infantile

Dopo Che quasi due decadi dei tentativi infruttuosi, i ricercatori dalla Medicina dell'Università di Chicago ed il Centro Medico dell'Ospedale Pediatrico di Cincinnati hanno creato il primo modello del mouse per il modulo più comune della leucemia infantile. La Loro scoperta, pubblicata nell'emissione del 14 novembre 2016 della Cellula Tumorale, ha potuto accelerare la messa a punto ed il collaudo di nuove terapie farmacologiche.

Leucemia linfoblastica acuta Pro--b (ALL) con (4; ) lo spostamento 11 è responsabile di circa 70 per cento dell'infante e di 10 per cento sia dell'infanzia che delle leucemie linfoblastiche acute adulte. Il nuovo modello del mouse ripiega il difetto genetico umano che causa questa malattia, rendente lo molto più facile studiare.

Questo sottotipo della leucemia deriva da una fusione genetica la t (4; 11), conosciuto come spostamento. Ciò combina le parti di due geni separati. Uno di quei geni, MLL (breve per la leucemia di misto-stirpe), viene dal cromosoma 11. L'altro frammento, AF4 (breve per TUTTO IL gene fuso) dal cromosoma 4. I risultati del gene dell'ibrido MLL-AF4 nella leucemia.

I Bambini e gli adulti con questa malattia producono il un gran numero di globuli disfunzionali, che finalmente ammucchiano fuori le celle funzionali. La leucemia MLL-AF4 ha una misera prognosi, fra il peggio di tutto il sottoinsieme della leucemia acuta.

“Per 20 anni, gli scienziati hanno provato ripetutamente e non riuscito coerente a fare un modello della leucemia linfoblastica acuta Pro--b MLL-AF4,„ ha detto Michael Thirman, il MD, Professore Associato di Medicina all'Università di Chicago. “Anche se abbiamo capito il difetto genetico di base, nessuno aveva potuto crea un modello del mouse che ha imitato la malattia umana, che è cruciale per la valutazione delle terapie potenziali.„

Quello ha frustrato molti ricercatori, che hanno spostato il loro fuoco per verificare le ipotesi alternative sulle cause di questa leucemia o hanno focalizzato di nuovo i loro laboratori per studiare gli aspetti differenti di questa malattia.

Il gruppo di Thirman, compreso il collega da molto tempo Roger Luo, PhD, ha cominciato a lavorare a questo problema “gli anni fa,„ ha detto ed è restato con. Hanno identificato rapidamente due transenne.

Il primo era un problema con il retrovirus che scienziati usati per inserire il gene leucemia-causante nelle celle del mouse. Che il gene, acquistato dai pazienti di leucemia, ha consistito di un frammento umano del gene da MLL si è collegato al frammento umano da AF4.

“Presto abbiamo scoperto che il virus non stava funzionando,„ Thirman abbiamo spiegato. “Abbiamo saputo che determinate parti di DNA umano possono fare diminuire i titoli virali. Così abbiamo passato dalla versione umana di AF4 alla versione del mouse, Af4, che è leggermente differente. Ciò ha aumentato la volta virale di titoli 30.„

Quello lavorato, ma piombo per hurdle due. I mouse iniettati con il virus che trasporta MLL-Af4 hanno sviluppato la leucemia, ma era il genere sbagliato. Hanno sviluppato mieloide acuto invece della leucemia linfoblastica acuta. “Malgrado l'uso delle circostanze linfoidi,„ gli autori di studio hanno scritto, “nessuna leucemia linfoide sono stati osservati.„

Dopo, hanno collaborato con James Mulloy, PhD, al Centro Medico dell'Ospedale Pediatrico di Cincinnati, di cui Shan Lin del dottorando ha inserito il gene fuso MLL-Af4 nelle celle umane CD34, derivate da cavo o da sangue periferico dai donatori volontari. Hanno trasferito quelle celle ai mouse con i sistemi immunitari che permettono la crescita delle cellule umane. Questa Volta, i mouse hanno sviluppato Pro--b TUTTI, identico alla leucemia trovata in esseri umani.

“Il modello ha funzionato perfettamente,„ Thirman ha detto. In 22 settimane, tutti mouse hanno sviluppato esattamente lo stesso tipo di leucemia dell'osservato di in pazienti.

L'Espressione di MLL-Af4 in cellule umane “ricapitola il pro--b TUTTO IL ricoverato osservato con la t (4:11) come indicato da immunophenotype, ottimizzazione della fusione, formazione complessa nucleare della cromatina ed impronte di espressione genica,„ gli autori ha scritto. “Imita la malattia trovata fenotipico che molecolare in esseri umani sia.„

“Le differenze nel tipo di leucemia che si è sviluppato per mezzo del mouse contro le cellule umane direzione,„ ha detto Mulloy. “I Ricercatori devono considerare con attenzione queste differenze quando sceglie che modellano per usare per imitare la malattia umana. La prova disponibile ora indica che gli approcci non sono equivalenti.„

Concludono che “il nostro modello MLL-Af4 sarà uno strumento apprezzato per studiare questa leucemia di MLL-fusione più prevalente con così prognosi difficile.„

Tuttavia, c'è più lavoro da fare. “La malattia di fusione di MLL non è una singola entità genetica,„ la nota degli autori. “Ciascuno ha sue proprie funzionalità genetiche e biologiche connesse con i partner particolari di fusione.„ Ciò evidenzia l'esigenza “di più modelli specifici ad ogni fusione. Il Nostro modello MLL-Af4 sarà uno strumento apprezzato.„

Sorgente: Centro Medico dell'Università di Chicago