Os Pesquisadores criam o primeiro modelo do rato para o formulário comum da leucemia infantil

Depois Que quase duas décadas de tentativas mal sucedidas, os pesquisadores da Medicina da Universidade de Chicago e o Centro Médico de Hospital de Crianças de Cincinnati criaram o primeiro modelo do rato para o formulário o mais comum da leucemia infantil. Sua descoberta, publicada na introdução do 14 de novembro de 2016 da Célula Cancerosa, podia acelerar a revelação e o teste de farmacoterapias novos.

Pro-b leucemia lymphoblastic aguda (ALL) com (4; ) a translocação 11 é responsável para aproximadamente 70 por cento do infante e 10 por cento da infância e de leucemia lymphoblastic agudas adultas. O modelo novo do rato replicates a falha genética humana que causa esta doença, facilitando a muito estudar.

Este subtipo da leucemia resulta de uma fusão genética t (4; 11), sabido como uma translocação. Isto combina partes de dois genes separados. Um daqueles genes, MLL (curto para a leucemia da misturado-linhagem), vem do cromossoma 11. O outro fragmento, AF4 (curto para TODO O gene fundido) do cromossoma 4. Os resultados do gene do híbrido MLL-AF4 na leucemia.

As Crianças e os adultos com esta doença produzem grandes números de glóbulos disfuncionais, que aglomeram eventualmente para fora pilhas funcionais. A leucemia MLL-AF4 tem um prognóstico desânimo, entre o mais ruim de todo o subconjunto da leucemia aguda.

“Por 20 anos, os cientistas tentaram repetidamente e consistentemente não fazem um modelo da Pro-b leucemia MLL-AF4 lymphoblastic aguda,” disse Michael Thirman, DM, Professor Adjunto da Medicina na Universidade de Chicago. “Mesmo que nós compreendemos a falha genética básica, ninguém tinha podido cria um modelo do rato que imitasse a doença humana, que é crucial para avaliar terapias potenciais.”

Isso frustrou muitos pesquisadores, que deslocaram seu foco para testar hipóteses alternativas nas causas desta leucemia ou refocused seus laboratórios para estudar aspectos diferentes desta doença.

A equipe de Thirman, incluindo o colega longtime Roger Luo, PhD, começou a trabalhar neste problema “anos há,” disse, e ficou com ele. Identificaram rapidamente dois obstáculos.

O primeiro era um problema com o retrovirus que os cientistas usados para introduzir o gene decausa em pilhas do rato. Que o gene, adquirido dos pacientes da leucemia, consistiu em um fragmento humano do gene de MLL ligou ao fragmento humano de AF4.

“Nós descobrimos logo que o vírus não estava trabalhando,” Thirman explicamos. “Nós soubemos que determinadas partes do ADN humano podem diminuir titers virais. Assim nós comutamos da versão humana de AF4 à versão do rato, Af4, que é ligeira diferente. Isto aumentou a dobra viral dos titers 30.”

Isso trabalhado, mas conduziu para cerc dois. Os ratos injetados com o vírus que transporta MLL-Af4 desenvolveram a leucemia, mas era o tipo errado. Desenvolveram mielóide agudo em vez da leucemia lymphoblastic aguda. “Apesar do uso de circunstâncias lymphoid,” os autores do estudo escreveram, “nenhuma leucemia lymphoid foram observados.”

Em Seguida, colaboraram com o James Mulloy, PhD, no Centro Médico de Hospital de Crianças de Cincinnati, cujo aluno diplomado Shan Lin introduziu o gene MLL-Af4 fundido nas pilhas CD34 humanas, derivadas do cabo ou do sangue periférico dos doadores voluntários. Transferiram aquelas pilhas aos ratos com sistemas imunitários que permitem o crescimento de pilhas humanas. Esta vez, os ratos desenvolveram Pro-b TUDO, idêntico à leucemia encontrada nos seres humanos.

“O modelo trabalhou perfeitamente,” Thirman disse. Dentro de 22 semanas, todos os ratos desenvolveram exactamente o mesmo tipo de leucemia que observado nos pacientes.

A Expressão de MLL-Af4 em pilhas humanas “recapitula o pro-b observado TODA dentro - o paciente com t (4:11) como mostrado o immunophenotype, pela escolha de objectivos da cromatina da fusão, pela formação complexa nuclear, e pelas assinaturas da expressão genética,” os autores escreveu. “Imita a doença encontrada nos seres humanos fenotìpica e molecular.”

“As diferenças no tipo de leucemia que se tornou usando o rato contra pilhas humanas estavam golpeando,” disse Mulloy. Os “Pesquisadores precisam de considerar com cuidado estas diferenças ao escolher que modelam para se usar para imitar a doença humana. A evidência disponível indica agora que as aproximações não são equivalentes.”

Concluem que “nosso modelo MLL-Af4 será uma ferramenta valiosa para estudar esta leucemia a mais predominante da MLL-fusão com um prognóstico tão deficiente.”

Contudo, há mais trabalho a ser feito. De “a doença da fusão MLL não é uma única entidade genética,” a nota dos autores. “Cada Um tem suas próprias características genéticas e biológicas associadas com os sócios particulares da fusão.” Isto destaca a necessidade para “mais modelos específicos a cada fusão. Nosso modelo MLL-Af4 será uma ferramenta valiosa.”

Source: Centro Médico da Universidade de Chicago