Los Investigadores crean el primer modelo del ratón para el formulario común de la leucemia infantil

Después De Que casi dos décadas de tentativas fracasadas, los investigadores del Remedio de la Universidad de Chicago y el Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati hayan creado el primer modelo del ratón para el formulario más común de la leucemia infantil. Su descubrimiento, publicado en la aplicación del 14 de noviembre de 2016 la Célula Cancerosa, podía acelerar el revelado y la prueba de nuevas medicaciones.

Favorable-b leucemia linfoblástica aguda (ALL) con (4; ) el desplazamiento 11 es responsable del cerca de 70 por ciento del niño y del 10 por ciento de niñez y de leucemias linfoblásticas agudas adultas. El nuevo modelo del ratón repliega la falla genética humana que causa esta enfermedad, haciéndolo mucho más fácil estudiar.

Este subtipo de la leucemia resulta de una fusión genética t (4; 11), conocido como desplazamiento. Esto combina las partes de dos genes separados. Uno de esos genes, MLL (corto para la leucemia del mezclado-linaje), viene del cromosoma 11. El otro fragmento, AF4 (corto para TODO EL gen fundido) del cromosoma 4. Los resultados del gen del híbrido MLL-AF4 en leucemia.

Los Niños y los adultos con esta enfermedad producen a los granes números de glóbulos disfuncionales, que aprietan eventual fuera las células funcionales. La leucemia MLL-AF4 tiene un pronóstico triste, entre el peor de cualquier subconjunto de la leucemia aguda.

“Por 20 años, los científicos han intentado en varias ocasiones y no podido constantemente hacer un modelo de la Favorable-b leucemia linfoblástica aguda MLL-AF4,” dijo a Michael Thirman, DOCTOR EN MEDICINA, Profesor Adjunto del Remedio en la Universidad de Chicago. “Aunque entendíamos la falla genética básica, nadie había podido crea un modelo del ratón que imitó la enfermedad humana, que es crucial para evaluar terapias potenciales.”

Eso frustró a muchos investigadores, que desviaron su enfoque para probar hipótesis alternativas en las causas de esta leucemia o reenfocaron sus laboratorios para estudiar diversos aspectos de esta enfermedad.

Las personas de Thirman, incluyendo el colega de largo plazo Rogelio Luo, Doctorado, comenzaron a trabajar en este problema hace “años,” él dijo, y tirante con él. Determinaron rápidamente dos obstáculos.

El primer era un problema con el retrovirus que los científicos usados para insertar el gen leucemia-que causa en las células del ratón. Que el gen, detectado de pacientes de la leucemia, consistió en un fragmento humano del gen de MLL conectó al fragmento humano de AF4.

“Pronto descubrimos que el virus no trabajaba,” Thirman explicamos. “Sabíamos que ciertas partes de DNA humana pueden disminuir títulos virales. Cambiamos Tan de la versión humana de AF4 a la versión del ratón, Af4, que es ligeramente diferente. Esto aumentó el doblez viral de los títulos 30.”

Eso trabajada, pero él llevó para vallar dos. Los ratones inyectados con el virus que transportaba MLL-Af4 desarrollaron leucemia, pero era la clase incorrecta. Desarrollaron mieloide agudo en vez de leucemia linfoblástica aguda. “A Pesar Del uso de condiciones linfoides,” los autores del estudio escribieron, “ninguna leucemia linfoide fueron observados.”

Después, colaboraron con James Mulloy, Doctorado, en el Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati, cuyo Shan Lin del estudiante de tercer ciclo insertó el gen fundido MLL-Af4 en las células humanas CD34, derivadas de la cuerda o de la sangre periférica de los donantes voluntarios. Transfirieron esas células a los ratones con los sistemas inmunes que permiso el incremento de células humanas. Esta vez, los ratones desarrollaron Favorable-b TODOS, idéntico a la leucemia encontrada en seres humanos.

“El modelo trabajó perfectamente,” Thirman dijo. En El Plazo De 22 semanas, todos los ratones desarrollaron exactamente el mismo tipo de leucemia según lo observado en pacientes.

La Expresión de MLL-Af4 en células humanas “recapitula el favorable-b TODO EL hospitalizado observado con t (4:11) como se muestra por el immunophenotype, alcance de la fusión, formación compleja nuclear de la cromatina, y las firmas de la expresión génica,” los autores escribieron. “Imita la enfermedad encontrada en seres humanos fenotípicamente y molecular.”

“Las diferencias en el tipo de leucemia que se convirtió con el ratón comparado con las células humanas pulso,” dijo a Mulloy. Los “Investigadores necesitan considerar estas diferencias cuidadosamente al elegir que modelen para utilizar para imitar enfermedad humana. Las pruebas disponibles ahora indican que las aproximaciones no son equivalentes.”

Concluyen que “nuestro modelo MLL-Af4 será una herramienta valiosa para estudiar esta leucemia más frecuente de la MLL-fusión con un pronóstico tan pobre.”

Sin Embargo, hay más trabajo que se hará. “La enfermedad de la fusión de MLL no es una única entidad genética,” la nota de los autores. “Cada Uno tiene sus propias características genéticas y biológicas asociadas a los socios determinados de la fusión.” Esto destaca la necesidad de “más modelos específicos a cada fusión. Nuestro modelo MLL-Af4 será una herramienta valiosa.”

Fuente: Centro Médico de la Universidad de Chicago