Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Les scientifiques développent les cellules de T génétiquement conçues avec l'inhibiteur de fusion pour perturber l'harpon d'HIV

Quand le VIH attaque une cellule T, il se fixe à la surface des cellules et lance un « harpon » pour produire une ouverture pour présenter et infecter les cellules. Pour arrêter l'invasion, les chercheurs du Penn centrent pour la recherche de SIDA à l'Université de Pennsylvanie et les scientifiques de Sangamo BioSciences, Inc. ont développé les cellules de T génétiquement conçues armées avec un soi-disant « inhibiteur de fusion » pour perturber cette opération critique et pour empêcher un large éventail de virus VIH de présenter et d'infecter les cellules de T. Les découvertes étaient aujourd'hui rapporté en ligne dans une étude préclinique dans des agents pathogènes de PLOS.

Le médicament de VIH a remarqué une découverte dans le 2000s tôt avec une seule classe de médicaments connue sous le nom de « inhibiteurs de fusion. » À la différence de la plupart des médicaments qui bloquent la réplication virale à l'intérieur de des cellules de T, ces médicaments évitent le VIH des cellules entrantes en premier lieu. Le médicament, enfuvirtide, modélisé après qu'un peptide de l'enveloppe virale et utilisé aujourd'hui en combination avec d'autres traitements antirétroviraux, ait été montré pour maintenir le virus à la baie. Cependant, les patients doivent injecter le journal d'enfuvirtide sous leur peau, limitant son installation et acceptabilité aux patients, particulièrement si comparés à beaucoup d'autres médicaments oralement procurables. Le VIH peut également devenir résistant à l'enfuvirtide.

La construction à cette approche avec une technique génétique puissante, chercheurs a développé une voie nouvelle de livrer le peptide d'inhibiteur de fusion avec précision à l'endroit sur la surface de cellules où le virus fixe et lance son enveloppe, comme un harpon. L'équipe a génétiquement modifié des cellules de T en introduisant un soi-disant peptide C34, modélisé après enfuvirtide, directement sur les récepteurs, CXCR4 et CCR5, qui sont essentiels pour l'entrée de VIH. À l'aide de ces molécules pour livrer le peptide C34 au site où le virus entre, ces chercheurs ont prouvé que le VIH a été efficace empêché et que cette inhibition s'est étendue à HIVs génétiquement divers, y compris ceux qui étaient résistant au médicament, enfuvirtide.

Les résultats les plus impressionnants ont été vus quand le peptide C34 a été fixé à CXCR4, où les chercheurs de Penn ont prouvé que des cellules de T exprimant cette molécule ont été protégées dans un modèle de souris de l'infection à VIH.

« Nous croyons que notre approche pour viser avec précision un médicament inhibiteur au site de l'entrée virale produit une voie neuve de concevoir les cellules de T humaines pour devenir résistante à l'infection à VIH, » avons dit l'auteur James supérieur Hoxie, DM, un professeur de médecine dans la division de l'hématologie/d'oncologie à l'École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie. « Elle est efficace et très grande. Chaque tension de VIH que nous avons essayé était sensible à elle, indépendamment de si le virus a employé CCR5 ou CXCR4, qui sont un grand avantage, puisque le VIH emploie type CCR5 pour déterminer l'infection, mais la boîte au fil du temps, évoluent pour employer un CXCR4 au lieu. Avec cette approche, elle n'importe pas d'où le virus est venu ou de quelle molécule cellulaire elle a besoin pour infecter des cellules. »

Les découvertes préparent le terrain pour un test clinique prochain de la phase I dans les patients VIH positifs pour déterminer la sécurité et le dosage approprié des propres cellules de T d'un patient conçues pour exprimer la molécule C34-CXCR4, ainsi que pour expliquer leur capacité de résister à l'infection quand le traitement antirétroviral est interrompu.

L'équipe de recherche inclut également James L Riley, PhD, un professeur agrégé de la microbiologie, Pablo Tebas, DM, un professeur de médecine et directeur de l'élément de tests cliniques de SIDA chez le Penn CFAR, avec les Co-premiers auteurs, le George Leslie, le PhD, un chercheur supérieur de recherches dans le laboratoire de Hoxie, Jianbin Wang, PhD, et Michael C. Holmes, PhD, de Sangamo BioSciences, Inc., et de W. Richardson maximum, PhD, un chercheur supérieur de recherches en laboratoire de Riley.

Les peptides dérivés de la protéine de VIH-enveloppe empêchent l'entrée de VIH en nuisant la formation de ce qui se nomme le paquet de 6 helices pendant la fusion du viral et des membranes cellulaires qui se produit pendant l'entrée virale. C'est comment des travaux d'enfuvirtide, bien qu'une fois injecté comme médicament, l'enfuvirtide soit distribué dans tout le corps entier. Dans le travail décrit par les chercheurs de Penn et de Sangamo, exécutés dans le laboratoire et dans un modèle humanisé de souris, le peptide C34 fixé à la molécule CXCR4 a livré le peptide à où la fusion se produisait réellement.

Dans le laboratoire, les chercheurs ont constaté que des cellules de T exprimant C34-CCR5 ou C34-CXCR4 ont été enrichies en présence de l'infection à VIH, allant de 25 pour cent de la population à cellule T à plus grand que 60 pour cent après 7-10 jours de culture complémentaire. On a observé cet enrichissement contre une grande sélection de tensions de VIH, proposant que cette approche soit hautement efficace dans une immense majorité de personnes. La caractéristique assimilée a été obtenue utilisant un modèle humanisé de souris de l'infection à VIH. Dans les expériences, seulement les cellules de T CD4 exprimant C34-CXCR4 pouvaient résister à l'infection à VIH et survivre dans la souris. Pour cette raison, C34-CXCR4 a été choisi pour être employé dans un test clinique de la phase I.

Ce travail établit hors circuit des techniques expérimentales et génétiques antérieures de VIH. En 2014, les chercheurs de Penn avec succès ont génétiquement conçu les cellules immunitaires des patients séropositifs pour résister à l'infection, et ont diminué les charges virales du traitement enlevé quelques par patients entièrement. Le groupe a employé la technologie de nucléase (ZFN) de doigt à zinc développée par des biosciences de Sangamo pour modifier les cellules de T dans les patients-un « ciseaux moléculaires, » des tris, pour éliminer les protéines de la surface CCR5. Sans elle, le virus n'a pas pu entrer. Cependant, il y a quelques limitations avec cette approche : elle adresse seulement les virus qui emploient CCR5 et les deux allèles CCR5 doivent être assommés pour que les cellules de T soient protégées contre l'infection.

Le test clinique vérifiant le travail avec C34 slated pour commencer en décembre 2016. Les chercheurs infuseront C34-CXCR4 exprimant des cellules de T dans les personnes VIH-infectées controlées par bien. Ce sera une étude de dose-escalade dans laquelle 1, 3, ou 10 milliards ont conçu des cellules de T seront infusés. Après l'infusion, « une interruption analytique de demande de règlement » se produira pendant environ 16 semaines et le temps au rebond viral et l'enrichissement pour le C34-CXCR4 exprimant des cellules seront surveillés. Actuellement, les patients infectés avec le VIH doivent continuer à prendre des médicaments d'anti-VIH pour empêcher le virus de reproduire et d'entraîner la maladie. Les efforts sont en cours chez Penn et dans le monde entier pour développer les stratégies qui permettront à la pharmacothérapie pour que le VIH soit discontinué en toute sécurité.

« Ceci peut fournir une stratégie nouvelle couronnée de succès pour compléter les réactions immunitaires antivirales que le complément s'approche pour viser ou pour régler des réservoirs de VIH dans les patients infectés avec le virus, » les auteurs a dit.

Source:

Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania