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Gli scienziati sviluppano le celle di T geneticamente costruite con l'inibitore di fusione per interrompere l'arpone del HIV

Quando il HIV attacca una cellula T, si fissa alla superficie delle cellule e lancia “un arpone„ per creare un'apertura per entrare ed infettare nelle celle. Per fermare l'invasione, i ricercatori dal Penn concentrano per la ricerca dell'AIDS all'università della Pennsylvania e gli scienziati da Sangamo BioSciences, Inc. hanno sviluppato le celle di T geneticamente costruite armate con un cosiddetto “inibitore di fusione„ per interrompere questa tappa critica e per impedire a una vasta gamma di virus del HIV di entrare e di infettare nelle celle di T. I risultati sono stati riferiti oggi online in uno studio preclinico negli agenti patogeni di PLOS.

La medicina del HIV ha avvertito un'innovazione nel primi anni '2000 con una classe unica di droghe conosciute come “gli inibitori di fusione.„ A differenza della maggior parte delle droghe che bloccano la replica del virus dentro delle celle di T, queste droghe impediscono il HIV le celle entranti in primo luogo. La droga, enfuvirtide, modellistico dopo che un peptide dalla busta virale ed usato oggi congiuntamente ad altre terapie del antiretroviral, è stato indicato per tenere il virus alla campata. Tuttavia, i pazienti devono iniettare il quotidiano di enfuvirtide sotto la loro interfaccia, limitando la sue utilità ed accettabilità ai pazienti, particolarmente una volta confrontati a molte altre droghe oralmente disponibili. Il HIV può anche diventare resistente al enfuvirtide.

L'edilizia su questo approccio con una tecnica genetica potente, ricercatori ha sviluppato un modo novello consegnare precisamente il peptide dell'inibitore di fusione al punto sulla superficie delle cellule in cui il virus fissa e lancia la sua busta, come un arpone. Il gruppo geneticamente ha alterato le celle di T presentando un cosiddetto peptide C34, modellistico dopo il enfuvirtide, direttamente sui ricevitori, CXCR4 e CCR5, che sono cruciali per l'entrata del HIV. Usando queste molecole per consegnare il peptide C34 al sito in cui il virus entra, questi ricercatori hanno indicato che il HIV potente è stato inibito e che questa inibizione ha estendere a HIVs geneticamente diverso, compreso quelli che erano resistenti alla droga, enfuvirtide.

I risultati più impressionanti sono stati veduti quando il peptide C34 è stato fissato a CXCR4, dove i ricercatori di Penn hanno indicato che le celle di T che esprimono questa molecola erano protette in un modello del mouse di infezione HIV.

“Crediamo che il nostro approccio per mirare precisamente ad una droga inibitoria al sito dell'entrata virale cri un nuovo modo costruire le celle di T umane per diventare resistente ad infezione HIV,„ abbiamo detto l'autore James senior Hoxie, il MD, un professore di medicina nella divisione dell'ematologia/oncologia nella scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania. “È potente e molto vasta. Ogni sforzo del HIV che abbiamo provato era sensibile a, indipendentemente da se il virus ha usato CCR5 o CXCR4, che sono un grande vantaggio, poiché il HIV usa tipicamente CCR5 per stabilire l'infezione, ma la latta col passare del tempo, si evolve per usare un CXCR4 invece. Con questo approccio, non importa da dove il virus è venuto o che molecola cellulare ha bisogno per infettare le celle.„

I risultati collocano la fase per un test clinico imminente di fase I in pazienti HIV positivi per determinare la sicurezza ed il dosaggio appropriato delle proprie celle di T di un paziente costruite per esprimere la molecola C34-CXCR4 come pure per dimostrare la loro capacità di resistere all'infezione quando la terapia del antiretroviral è interrotta.

Il gruppo di ricerca egualmente include James la L Riley, PhD, un professore associato di microbiologia, Pablo Tebas, MD, un professore di medicina e Direttore dell'unità di test clinici dell'AIDS al Penn CFAR, con i co-primi autori, George Leslie, il PhD, un ricercatore senior della ricerca nel laboratorio di Hoxie, Jianbin Wang, PhD e Michael C. Holmes, PhD, di Sangamo BioSciences, Inc. e di W. Richardson massimo, il PhD, un ricercatore senior della ricerca nel laboratorio di Riley.

I peptidi derivati dalla proteina della HIV-busta impediscono l'entrata del HIV interferendo con la formazione di che cosa è definito il gruppo di 6 eliche durante la fusione delle membrane virali e cellulari che si presenta durante l'entrata virale. Ciò è come impianti di enfuvirtide, sebbene una volta iniettato come droga, il enfuvirtide si distribuisca in tutto l'intero organismo. Nel lavoro descritto dai ricercatori di Sangamo e di Penn, eseguiti in laboratorio ed in un modello umanizzato del mouse, il peptide C34 fissato alla molecola CXCR4 ha consegnato il peptide a dove la fusione realmente stava accadendo.

In laboratorio, i ricercatori hanno trovato che le celle di T che esprimono C34-CCR5 o C34-CXCR4 sono state arricchite in presenza di infezione HIV, andante da 25 per cento della popolazione a cellula T a più maggior di 60 per cento dopo i 7-10 giorni di cultura supplementare. Questo arricchimento è stato osservato contro una grande selezione degli sforzi di HIV, suggerente che questo approccio fosse altamente efficace in una vasta maggioranza delle persone. I simili dati sono stati ottenuti facendo uso di un modello umanizzato del mouse di infezione HIV. Negli esperimenti, soltanto le celle di T CD4 che esprimono C34-CXCR4 potevano resistere all'infezione HIV e sopravvivere a all'interno del mouse. Per questo motivo, C34-CXCR4 è stato scelto per essere utilizzato in un test clinico di fase I.

Questo lavoro sviluppa fuori le tecniche sperimentali e genetiche passate del HIV. Nel 2014, i ricercatori di Penn geneticamente hanno costruito con successo le celle immuni dei pazienti HIV positivi per resistere all'infezione ed hanno fatto diminuire i caricamenti virali della terapia decollata alcuni pazienti interamente. Il gruppo ha usato la tecnologia della nucleasi (ZFN) del dito di zinco sviluppata dalle scienze biologiche di Sangamo per modificare le celle di T nei pazienti-un “forbici molecolari,„ degli ordinamenti, per eliminare le proteine della superficie CCR5. Senza, il virus non ha potuto entrare. Tuttavia, ci sono alcune limitazioni con questo approccio: indirizza soltanto i virus che usano CCR5 ed entrambi gli alleli CCR5 devono essere tramortiti affinchè le celle di T siano protetti dall'infezione.

Il test clinico che studia il lavoro con C34 slated per cominciare nel dicembre 2016. I ricercatori infonderanno C34-CXCR4 che esprime le celle di T alle nelle persone affette da HIV controllate ben. Sarà uno studio di dose-escalation in cui 1, 3, o 10 miliardo hanno costruito le celle di T saranno infusi. Dopo l'infusione, “un'interruzione analitica del trattamento„ si presenterà per circa 16 settimane ed il tempo al rimbalzo virale e l'arricchimento per il C34-CXCR4 che esprime le celle saranno riflessi. Attualmente, i pazienti infettati con il HIV devono continuare a catturare le droghe anti-HIV per impedire al virus di ripiegare e di causare la malattia. Gli sforzi sono in corso a Penn e nel mondo intero sviluppare le strategie che permetteranno alla terapia farmacologica affinchè il HIV siano interrotte sicuro.

“Questo può fornire una riuscita strategia novella per completare le risposte immunitarie antivirali che gli approcci del complemento per mirare o gestire ai bacini idrici del HIV in pazienti hanno infettato con il virus,„ gli autori ha detto.

Source:

Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania