Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

Os cientistas desenvolvem pilhas de T genetically projetadas com inibidor da fusão para interromper o arpão do VIH

Quando o VIH ataca um t cell, anexa-se à superfície da pilha e lança-se um “arpão” para criar uma abertura para incorporar e contaminar as pilhas. Para parar a invasão, os pesquisadores do Penn centram-se para a pesquisa do AIDS na Universidade da Pensilvânia e os cientistas de Sangamo Ciências biológicas, Inc. desenvolveram as pilhas de T genetically projetadas armadas com da “um inibidor assim chamado fusão” para interromper este passo crítico e para impedir que uma vasta gama de vírus do VIH incorpore e contamine as pilhas de T. Os resultados foram relatados hoje em linha em um estudo pré-clínico nos micróbios patogénicos de PLOS.

A medicina do VIH experimentou uma descoberta no 2000s adiantado com uma classe original de drogas conhecidas como da “inibidores fusão.” Ao contrário da maioria de drogas que obstruem a réplica do vírus dentro das pilhas de T, estas drogas impedem o VIH das pilhas entrando no primeiro lugar. A droga, enfuvirtide, modelado depois que um peptide do envelope viral e usado hoje em combinação com outras terapias do antiretroviral, foi mostrado para manter o vírus no louro. Contudo, os pacientes precisam de injectar o diário do enfuvirtide sob sua pele, limitando seus serviço público e aceitabilidade aos pacientes, especialmente quando comparados a muitas outras drogas oral disponíveis. O VIH pode igualmente tornar-se resistente ao enfuvirtide.

A construção nesta aproximação com uma técnica genética poderosa, pesquisadores desenvolveu uma maneira nova de entregar precisamente o peptide do inibidor da fusão ao ponto na superfície da pilha onde o vírus anexa e lança seu envelope, como um arpão. A equipe alterou genetically pilhas de T introduzindo um peptide C34 assim chamado, modelado após o enfuvirtide, directamente nos receptors, CXCR4 e CCR5, que são cruciais para a entrada do VIH. Usando estas moléculas para entregar o peptide C34 ao local onde o vírus entra, estes investigador mostraram que o VIH estêve inibido potently e que esta inibição estendeu aos VIH genetically diversos, incluindo aqueles que eram resistentes à droga, enfuvirtide.

Os resultados os mais impressionantes foram considerados quando o peptide C34 foi anexado a CXCR4, onde os investigador de Penn mostraram que as pilhas de T que expressam esta molécula estiveram protegidas em um modelo do rato da infecção pelo HIV.

“Nós acreditamos que nossa aproximação para visar precisamente uma droga inibitório ao local da entrada viral cria uma maneira nova de projectar pilhas de T humanas para se tornar resistente à infecção pelo HIV,” dissemos autor James superior Hoxie, DM, um professor de medicina na divisão da hematologia/oncologia na Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia. “É poderoso e muito larga. Cada tensão do VIH que nós tentamos era sensível a ela, apesar de se o vírus usou CCR5 ou CXCR4, que são uma vantagem grande, desde que o VIH usa tipicamente CCR5 para estabelecer a infecção, mas a lata ao longo do tempo, evolui para usar pelo contrário um CXCR4. Com esta aproximação, não importa de onde o vírus veio ou que molécula celular precisa de contaminar pilhas.”

Os resultados ajustam a fase por uma próximo fase mim ensaio clínico em pacientes seropositivos para determinar a segurança e a dosagem apropriada pilhas de T de um paciente de próprias projetadas para expressar a molécula C34-CXCR4, assim como para demonstrar sua capacidade para resistir a infecção quando a terapia do antiretroviral é interrompida.

A equipa de investigação igualmente inclui James L Riley, PhD, um professor adjunto da microbiologia, Pablo Tebas, DM, um professor de medicina e director da unidade dos ensaios clínicos do AIDS no Penn CFAR, junto com co-primeiros autores, George Leslie, PhD, um investigador superior da pesquisa no laboratório de Hoxie, Jianbin Wang, PhD, e Michael C. Holmes, PhD, de Sangamo Ciências biológicas, Inc., e de W. máximo Richardson, PhD, um investigador superior da pesquisa no laboratório de Riley.

Os Peptides derivados da proteína do VIH-envelope inibem a entrada do VIH interferindo com a formação do que é denominado o pacote de 6 hélices durante a fusão das membranas virais e celulares que ocorre durante a entrada viral. Isto é como trabalhos do enfuvirtide, embora quando injetado como uma droga, o enfuvirtide seja distribuído durante todo o corpo inteiro. No trabalho descrito pelos pesquisadores de Penn e de Sangamo, executados no laboratório e em um modelo humanizado do rato, o peptide C34 anexado à molécula CXCR4 entregou o peptide a onde a fusão estava ocorrendo realmente.

No laboratório, os pesquisadores encontraram que as pilhas de T que expressam C34-CCR5 ou C34-CXCR4 estiveram enriquecidas na presença da infecção pelo HIV, indo de 25 por cento da população de célula T a maior de 60 por cento após 7-10 dias da cultura adicional. Este enriquecimento foi observado contra um vasto leque de tensões de VIH, sugerindo que esta aproximação fosse altamente eficaz em uma grande maioria dos indivíduos. Os dados similares foram obtidos usando um modelo humanizado do rato da infecção pelo HIV. Nas experiências, somente as pilhas de T CD4 que expressam C34-CXCR4 podiam resistir a infecção pelo HIV e sobreviver dentro do rato. Por este motivo, C34-CXCR4 foi escolhido ser usado em uma fase mim ensaio clínico.

Este trabalho constrói fora técnicas experimentais, genéticas passadas do VIH. Em 2014, os pesquisadores de Penn com sucesso projectaram genetically as pilhas imunes de pacientes seropositivos para resistir a infecção, e diminuíram as cargas virais da terapia descolada alguns pacientes inteiramente. O grupo usou a tecnologia da nuclease do dedo (ZFN) do zinco desenvolvida por ciências biológicas de Sangamo para alterar as pilhas de T nos pacientes-um “tesouras moleculars,” dos tipos, para eliminar as proteínas da superfície CCR5. Sem ela, o vírus não podia entrar. Contudo, há algumas limitações com esta aproximação: endereça somente os vírus que usam CCR5 e ambos os alelos CCR5 precisam de ser batidos para fora para que as pilhas de T sejam protegidas da infecção.

O ensaio clínico que investiga o trabalho com C34 slated para começar em dezembro de 2016. Os pesquisadores infundirão C34-CXCR4 que expressa pilhas de T em indivíduos VIH-contaminados bem-controlados. Será um estudo do dose-agravamento em que 1, 3, ou 10 bilhões projectaram pilhas de T serão infundidos. Após a infusão, “uma interrupção analítica do tratamento” ocorrerá por aproximadamente 16 semanas e o tempo à repercussão viral e o enriquecimento para o C34-CXCR4 que expressa pilhas serão monitorados. Presentemente, os pacientes contaminados com VIH devem continuar a tomar as drogas anti-VIH para impedir que o vírus replicating e cause a doença. Os esforços são correntes em Penn e no mundo inteiro para desenvolver as estratégias que permitirão o farmacoterapia para que o VIH seja interrompido com segurança.

“Isto pode fornecer uma estratégia nova bem sucedida para suplementar as respostas imunes antivirosas que as aproximações do complemento para visar ou controlar reservatórios do VIH nos pacientes contaminaram com o vírus,” os autores disse.

Source:

Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania