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Los científicos desarrollan las células de T genético dirigidas con el inhibidor de la fusión para romper el arpón del VIH

Cuando el VIH ataca un linfocito T, se sujeta a la superficie de la célula y lanza un “arpón” para crear un orificio para incorporar y para infectar las células. Para parar la invasión, los investigadores del Penn centran para la investigación del SIDA en la Universidad de Pensilvania y los científicos de Sangamo BioSciences, Inc. han desarrollado las células de T genético dirigidas armadas con un supuesto “inhibidor de la fusión” para romper este paso crítico y para evitar que una amplia gama de virus del VIH incorporar e infecten las células de T. Las conclusión fueron denunciadas hoy en línea en un estudio preclínico en patógeno de PLOS.

El remedio del VIH experimentó una ruptura en el 2000s temprano con una clase única de las drogas conocidas como “inhibidores de la fusión.” A diferencia de la mayoría de las drogas que cieguen la réplica del virus dentro de las células de T, estas drogas previenen el VIH de las células que entran en el primer lugar. La droga, enfuvirtide, modelado después de que un péptido del envolvente viral y usado hoy conjuntamente con otras terapias del antiretroviral, se haya mostrado para guardar el virus en el tramo. Sin embargo, los pacientes necesitan inyectar el diario del enfuvirtide bajo su piel, limitando su utilidad y aceptación a los pacientes, especialmente cuando están comparados a muchas otras drogas oral disponibles. El VIH puede también llegar a ser resistente al enfuvirtide.

El edificio en esta aproximación con una técnica genética potente, investigadores desarrolló una manera nueva de entregar el péptido del inhibidor de la fusión exacto al sitio en la superficie de la célula donde el virus sujeta y lanza su envolvente, como un arpón. Las personas genético alteraron las células de T introduciendo un supuesto péptido C34, modelado después de enfuvirtide, directamente sobre los receptores, CXCR4 y CCR5, que son cruciales para el asiento del VIH. Usando estas moléculas para entregar el péptido C34 al sitio en donde el virus entra, estos investigadores mostraron que el VIH potente fue inhibido y que esta inhibición extendió a HIVs genético diverso, incluyendo los que eran resistentes a la droga, enfuvirtide.

Los resultados más impresionantes fueron considerados cuando el péptido C34 fue sujetado a CXCR4, donde los investigadores de Penn mostraron que las células de T que expresaban esta molécula fueron protegidas en un modelo del ratón de la infección VIH.

“Creemos que nuestra aproximación para apuntar exacto una droga inhibitoria al sitio del asiento viral crea una nueva manera de dirigir las células de T humanas para llegar a ser resistente a la infección VIH,” dijimos autor a James mayor Hoxie, Doctor en Medicina, profesor de medicina en la división de hematología/de oncología en la Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania. “Es potente y muy amplia. Cada deformación del VIH que intentamos era sensible a ella, sin importar si el virus utilizó CCR5 o CXCR4, que son una ventaja grande, puesto que el VIH utiliza típicamente CCR5 para establecer la infección, pero la poder en un cierto plazo, se desarrolla para utilizar un CXCR4 en lugar de otro. Con esta aproximación, no importa de donde el virus vino o qué molécula celular necesita para infectar las células.”

Las conclusión fijan el escenario para una juicio clínica de la fase I próximo en pacientes seropositivos para determinar el seguro y la dosificación apropiada de propias células del T de un paciente dirigidas para expresar la molécula C34-CXCR4, así como para demostrar su capacidad de resistir la infección cuando se interrumpe la terapia del antiretroviral.

El equipo de investigación también incluye a James L Riley, doctorado, profesor adjunto de la microbiología, Pablo Tebas, Doctor en Medicina, profesor de medicina y director de la unidad de las juicios clínicas del SIDA en el Penn CFAR, junto con los co-primeros autores, George Leslie, doctorado, un investigador mayor de la investigación en el laboratorio de Hoxie, Jianbin Wang, doctorado, y Michael C. Holmes, doctorado, de Sangamo BioSciences, Inc., y de W. máximo Richardson, doctorado, investigador mayor de la investigación en el laboratorio de Riley.

Los péptidos derivados de la proteína del VIH-envolvente inhiben el asiento del VIH interfiriendo con la formación de qué se llama el manojo de 6 hélices durante la fusión de las membranas virales y celulares que ocurre durante asiento viral. Éste es cómo los trabajos del enfuvirtide, aunque cuando está inyectado como droga, el enfuvirtide se distribuya en la carrocería entera. En el trabajo descrito por los investigadores de Penn y de Sangamo, realizados en el laboratorio y en un modelo humanizado del ratón, el péptido C34 sujetado a la molécula CXCR4 entregó el péptido a donde ocurría la fusión real.

En el laboratorio, los investigadores encontraron que las células de T que expresaban C34-CCR5 o C34-CXCR4 fueron enriquecidas en presencia de la infección VIH, yendo a partir del 25 por ciento de la población del linfocito T al mayor de 60 por ciento después de 7-10 días de cultura adicional. Este enriquecimiento fue observado contra una amplia gama de las deformaciones de VIH, sugiriendo que esta aproximación será altamente efectiva en una gran mayoría de individuos. Los datos similares fueron obtenidos usando un modelo humanizado del ratón de la infección VIH. En los experimentos, solamente las células de T CD4 que expresaban C34-CXCR4 podían resistir la infección VIH y sobrevivir dentro del ratón. Por este motivo, C34-CXCR4 fue elegido para ser utilizado en una juicio clínica de la fase I.

Este trabajo construye lejos últimas técnicas experimentales, genéticas del VIH. En 2014, los investigadores de Penn genético dirigieron con éxito las células inmunes de pacientes seropositivos para oponerse a la infección, y disminuyeron las cargas virales de la terapia sacada algunos pacientes totalmente. El grupo utilizó la tecnología de la nucleasa del dedo (ZFN) del cinc desarrollada por las ciencia biológicas de Sangamo para modificar las células de T en los pacientes-uno “tijeras moleculares,” mediocre, para eliminar las proteínas de la superficie CCR5. Sin ella, el virus no podía entrar. Sin embargo, hay algunas limitaciones con esta aproximación: dirige solamente los virus que utilizan CCR5 y ambos alelos CCR5 necesitan ser eliminados para que las células de T sean protegidas contra la infección.

La juicio clínica que investiga el trabajo con C34 slated para comenzar en diciembre de 2016. Los investigadores infundirán C34-CXCR4 que expresa las células de T en individuos VIH-infectados bien-controlados. Será un estudio de la dosis-escalada en el cual 1, 3, o 10 mil millones dirigieron las células de T serán infundidos. Después de la infusión, una “interrupción analítica del tratamiento” ocurrirá por cerca de 16 semanas y el tiempo al rebote viral y el enriquecimiento para el C34-CXCR4 que expresa las células serán vigilados. Actualmente, los pacientes infectados con el VIH deben continuar tomar las drogas anti-VIH para evitar que el virus el repliegue y cause de enfermedad. Los esfuerzos están en curso en Penn y en el mundo entero desarrollar las estrategias que permitirán a la medicación para que el VIH sea interrumpido con seguridad.

“Esto puede ofrecer una estrategia nueva acertada para complementar las inmunorespuestas antivirus que las aproximaciones del complemento para apuntar o para controlar depósitos del VIH en pacientes infectaron con el virus,” los autores dijo.

Source:

Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania