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Les scientifiques de VENTRE découvrent des mécanismes moléculaires des inhibiteurs qui peuvent sélecteur contrecarrer immunoproteasome

L'immunoproteasome démonte des protéines et les éclats donnants droit sont manifestés sur la surface des cellules. Ceci aide le système immunitaire pour identifier des cellules anormales. Cependant, dans les inflammations chroniques et les maladies auto-immune cette « glissière de l'information » est trop active. Maintenant les chercheurs à l'université de Munich technique (VENTRE) ont déterminé les mécanismes moléculaires des inhibiteurs qui peuvent sélecteur contrecarrer l'immunoproteasome humain - des analyses importantes pour le développement visé des médicaments neufs.

Structure de l'immunoproteasome - coloré : sites potentiels pour le blocus sélecteur de l'immunoproteasome - image : Eva Huber/Michael Groll/VENTRE

Notre système immunitaire nous protège contre les intrus dangereux. Cependant, afin d'identifier que quelque chose est entrée de travers dans une cellule affligée, l'information sur les protéines actuel actuelles à l'intérieur de la cellule est exigée. Cette tâche importante est gérée par l'immunoproteasome, un grand, cylindrique composé de protéine.

Elle décompose des protéines et s'assure que les éclats sont présentés sur la surface de la cellule. Ces produits de clivage sont régulièrement vérifiés par le système immunitaire et quand il recense un de ces éclats comme « étranger », d'un virus par exemple, il détruit la cellule.

Une aide hors de contrôle

Les maladies auto-immune aiment l'arthrite rhumatoïde, diabète de type 1 ou la sclérose en plaques peut résulter de l'hyperactivité de l'immunoproteasome. Puisque ceci aboutit à l'inflammation non désirée les réactions qui attaquent de manière erronée le tissu sain, les scientifiques essayent de développer les médicaments qui empêchent l'immunoproteasome.

Mais il est particulièrement important de trouver un composé qui bloque seulement l'immunoproteasome et pas le soi-disant protéasome constitutif, qui a une tâche différente dans la cellule : Il est responsable de réutiliser les protéines défectueuses ou superflues et diffère des immunoproteasomes simplement dans ses sous-unités catalytiques.

L'inhibition des deux types de protéasomes, par exemple par le médicament Bortezomib d'anti-leucémie, est mortelle pour les cellules. Mais une molécule approuvée qui attaque sélecteur seulement l'immunoproteasome n'existe pas encore.

Le circuit à un agent sélecteur

Maintenant, M. Eva Maria Huber, M. Wolfgang Heinemeyer et prof. Michael Groll du Service de Biochimie à l'université de Munich technique, en collaboration avec des collègues de l'institut de Leyde de la chimie, ont avec succès découvert les aspects neufs de la spécificité d'inhibiteur qui peuvent être employés pour la désignation d'objectifs sélectrice d'une sous-unité importante de l'être humain immunoproteasome.

« Dans le passé, nous avons su que certains agents attaquent des protéasomes que constitutifs plus intenses d'immunoproteasomes, mais nous n'avons pas compris pourquoi, » explique Groll. La « connaissance au sujet de la façon dont les inhibiteurs variés visent les deux types de protéasome, facilitera le développement des composés avec une sélectivité et une efficacité plus élevées. »

Les chercheurs pouvaient également indiquer la raison pour laquelle beaucoup d'inhibiteurs grippent bien mieux aux immunoproteasomes humains qu'à l'immunoproteasome des souris : « Un acide aminé unique, en lequel les deux substances diffèrent, entraîne l'agent actif à l'encombrement de `' chez les souris, alors qu'il peut facilement entrer au bassin au composé humain de protéine. C'est important pour l'industrie pharmaceutique, parce qu'il propose que certains inhibiteurs ne devraient pas être vérifiés sur des souris, » dit Huber.

Une protéine humaine en levure - les efforts à long terme portent des fruits

Dans leur travail, les chercheurs présentent une méthodologie neuve pour vérifier structurellement les protéasomes humains, il est difficile isoler que : À cet effet, ils ont inséré les séquences des types humains de protéasome responsables de l'inhibiteur grippant dans le protéasome des cellules de levure - une technologie qui établit sur des tentatives de comporter les sous-unités immunoproteasome entières au protéasome de levure il y a 23 ans.

« Les protéines chimériques donnantes droit, comportant la levure et des séquences humaines peuvent être facilement produites en grande quantité. Et étonnant elles sont structurellement assimilées aux immunoproteasomes naturels, » dit Heinemeyer. « Ainsi, nous avons produit un modèle dans lequel des inhibiteurs peuvent être vérifiés très bien. »

Un inhibiteur dont la structure de faisceau était également soumise de la recherche par l'équipe de prof. Groll's déjà est vérifié dans les tests cliniques. La connaissance neuf acquise ouvrira la trappe pour optimiser davantage des candidats de médicament à l'avenir.

Le travail de recherches a été financé par le boîtier du centre d'excellence pour la Science Munich (CIPSM) de protéine Integrated, la fondation allemande de recherches et le Peter et la fondation de Traudl Engelhorn. Les mesures cristallographiques de rayon X ont été faites au PXI Beamline du Paul Scherrer Institute dans Villingen, Suisse.