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Gli scienziati di TUM scoprono i meccanismi molecolari degli inibitori che possono contrastare selettivamente immunoproteasome

Il immunoproteasome smantella le proteine ed i frammenti risultanti video sulla superficie delle celle. Ciò aiuta il sistema immunitario per riconoscere le celle anormali. Tuttavia, nelle infiammazioni croniche e nelle malattie autoimmuni questo “canale di informazioni„ è iperattivo. Ora i ricercatori all'università di Monaco di Baviera tecnica (TUM) hanno determinato i meccanismi molecolari degli inibitori che possono contrastare selettivamente il immunoproteasome umano - comprensioni importanti per lo sviluppo mirato a di nuove droghe.

Struttura del immunoproteasome - colorato: siti potenziali per il blocco selettivo del immunoproteasome - immagine: Eva Huber/Michael Groll/TUM

Il nostro sistema immunitario ci protegge dagli intrusi pericolosi. Tuttavia, per riconoscere che qualcosa è andato storto in una cella afflitta, le informazioni sulle proteine corrente presenti dentro la cella sono richieste. Questo compito importante è trattato dal immunoproteasome, un grande, complesso cilindrico della proteina.

Decompone le proteine ed assicura che i frammenti siano presentati alla superficie della cella. Questi prodotti di fenditura sono controllati regolarmente dal sistema immunitario e quando identifica uno di questi frammenti come “non Xeros„, da un virus per esempio, distrugge la cella.

Un assistente fuori controllo

Le malattie autoimmuni gradiscono l'artrite reumatoide, il diabete di tipo 1 o la sclerosi a placche può derivare da iperattività del immunoproteasome. Poiché questo piombo ad infiammazione indesiderata le reazioni che attaccano erroneamente il tessuto sano, gli scienziati stanno provando a sviluppare le droghe che inibiscono il immunoproteasome.

Ma è particolarmente importante trovare un composto che blocca solamente il immunoproteasome e non il cosiddetto proteasome costitutivo, che ha un compito differente nella cella: È responsabile del riciclaggio delle proteine difettose o superflue e differisce dai immunoproteasomes soltanto nei sui sottounità catalitici.

L'inibizione di entrambi i tipi di proteasomes, per esempio dalla droga Bortezomib di anti-leucemia, è micidiale per le celle. Ma una molecola approvata che attacca selettivamente soltanto il immunoproteasome ancora non esiste.

Il percorso ad un agente selettivo

Ora, il Dott. Eva Maria Huber, il Dott. Wolfgang Heinemeyer e prof. Michael Groll dal dipartimento della biochimica all'università di Monaco di Baviera tecnica, in collaborazione con i colleghi dall'istituto di Leida di chimica, hanno scoperto con successo i nuovi aspetti della specificità dell'inibitore che possono essere usati per l'ottimizzazione selettiva di un sottounità importante dell'essere umano immunoproteasome.

“Nel passato, abbiamo saputo che gli agenti sicuri attaccano i più forti proteasomes costitutivi dei immunoproteasomes, ma non abbiamo capito perché,„ spiega Groll. “La conoscenza circa come i vari inibitori mirano ad entrambi i tipi proteasome, faciliterà lo sviluppo dei composti con più alte selettività ed efficacia.„

I ricercatori potevano egualmente rivelare la ragione per la quale molti inibitori legano molto meglio ai immunoproteasomes umani che al immunoproteasome dei mouse: “Un singolo amminoacido, in cui le due specie differiscono, causa l'agente attivo alla marmellata del `' in mouse, mentre può mettersi in bacino facilmente al complesso umano della proteina. Ciò è importante per l'industria farmaceutica, perché suggerisce che determinati inibitori non dovrebbero essere provati sui mouse,„ dice Huber.

Una proteina umana in lievito - gli sforzi a lungo termine portano i suoi frutti

Nel loro lavoro, i ricercatori presentano una nuova metodologia per strutturalmente lo studio dei proteasomes umani, che sono difficili da isolare: A questo scopo, hanno inserito le sequenze dei tipi proteasome umani responsabili dell'associazione dell'inibitore nel proteasome delle celle di lievito - una tecnologia che costruisce sui tentativi di comprendere gli interi sottounità immunoproteasome nel lievito i 23 anni proteasome fa.

“Le proteine chimeriche risultanti, comprendendo il lievito e le sequenze umane possono essere prodotte facilmente in grande quantità. Ed astonishingly sono strutturalmente simili ai immunoproteasomes naturali,„ dice Heinemeyer. “Così, abbiamo creato un modello in cui gli inibitori possono essere studiati molto bene.„

Un inibitore di cui la struttura di memoria era egualmente argomenta di ricerca dal gruppo di prof. Groll già sta provando nei test clinici. La conoscenza recentemente acquisita aprirà la porta più ulteriormente per ottimizzare i candidati della droga in futuro.

Il lavoro di ricerca è stato costituito un fondo per dal cluster del centro di eccellenza per scienza Monaco di Baviera (CIPSM) della proteina Integrated, le fondamenta di ricerca tedesche ed il Peter e le fondamenta di Traudl Engelhorn. Le misure cristallografiche dei raggi x sono state fatte al PXI Beamline del Paul Scherrer Institute in Villingen, Svizzera.