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Os cientistas do TUM descobrem mecanismos moleculars dos inibidores que podem selectivamente estragar immunoproteasome

O immunoproteasome desmonta proteínas e os fragmentos resultantes são indicados na superfície das pilhas. Isto ajuda o sistema imunitário a reconhecer pilhas anormais. Contudo, em inflamações crônicas e em doenças auto-imunes este de “canal informação” é overactive. Os pesquisadores na universidade de Munich técnica (TUM) têm determinado agora os mecanismos moleculars dos inibidores que podem selectivamente estragar o immunoproteasome humano - introspecções importantes para a revelação visada de drogas novas.

Estrutura do immunoproteasome - colorido: locais potenciais para o bloqueio selectivo do immunoproteasome - imagem: Eva Huber/Michael Groll/TUM

Nosso sistema imunitário protege-nos dos intrusos perigosos. Contudo, a fim reconhecer que algo foi awry em uma pilha afligido, a informação nas proteínas actuais dentro da pilha é exigida actualmente. Esta tarefa importante é segurada pelo immunoproteasome, um grande, complexo cilíndrico da proteína.

Decompor proteínas e assegura-se de que os fragmentos estejam apresentados na superfície da pilha. Estes produtos de segmentação são verificados regularmente pelo sistema imunitário e quando identifica um destes fragmentos como “estrangeiro”, de um vírus por exemplo, ele destroem a pilha.

Um ajudante fora do controle

As doenças auto-imunes gostam da artrite reumatóide, tipo - 1 diabetes ou a esclerose múltipla podem resultar da hiperactividade do immunoproteasome. Desde que isto conduz a inflamação indesejada as reacções que atacam equivocadamente o tecido saudável, os cientistas estão tentando desenvolver as drogas que inibem o immunoproteasome.

Mas é particularmente importante encontrar um composto que obstrua unicamente o immunoproteasome e não o proteasome constitutivo assim chamado, que tem uma tarefa diferente na pilha: É responsável para recicl proteínas defeituosas ou supérfluas e difere dos immunoproteasomes meramente em suas subunidades catalíticas.

A inibição de ambos os tipos de proteasomes, por exemplo pela droga Bortezomib da anti-leucemia, é mortal para as pilhas. Mas uma molécula aprovada que ataque selectivamente somente o immunoproteasome não existe ainda.

O trajecto a um agente selectivo

Agora, o Dr. Eva Maria Huber, o Dr. Wolfgang Heinemeyer e o prof. Michael Groll do departamento da bioquímica na universidade de Munich técnica, em colaboração com colegas do instituto de Leiden da química, descobriram com sucesso os aspectos novos da especificidade do inibidor que podem ser usados para a escolha de objectivos selectiva de uma subunidade importante do ser humano immunoproteasome.

“No passado, nós soubemos que determinados agentes atacam uns proteasomes do que constitutivos mais fortes dos immunoproteasomes, mas nós não compreendemos porque,” explica Groll. O “conhecimento sobre como os vários inibidores visam ambos os tipos proteasome, facilitará a revelação dos compostos com selectividade e eficácia mais altas.”

Os pesquisadores podiam igualmente revelar a razão pela qual muitos inibidores ligam muito melhor aos immunoproteasomes humanos do que ao immunoproteasome dos ratos: “Um único ácido aminado, em que as duas espécies diferem, causa o agente activo ao doce do `' nos ratos, quando puder facilmente entrar ao complexo humano da proteína. Isto é importante para a indústria farmacêutica, porque sugere que determinados inibidores sejam testados em ratos,” diz Huber.

Uma proteína humana no fermento - os esforços a longo prazo carregam frutos

Em seu trabalho, os pesquisadores apresentam uma metodologia nova para estrutural investigar os proteasomes humanos, que são difíceis de se isolar: Com tal fim, introduziram as seqüências dos tipos proteasome humanos responsáveis para o inibidor que liga no proteasome de pilhas de fermento - uma tecnologia que construísse em tentativas de incorporar subunidades immunoproteasome inteiras no fermento 23 anos proteasome há.

“As proteínas quiméricoas resultantes, compreendendo o fermento e seqüências humanas podem facilmente ser produzidas em grandes quantidades. E astonishingly são estrutural similares aos immunoproteasomes naturais,” diz Heinemeyer. “Assim, nós criamos um modelo em que os inibidores podem ser investigados muito bem.”

Um inibidor cuja a estrutura do núcleo seja igualmente sujeita da pesquisa pela equipe do prof. Groll está sendo testado já nos ensaios clínicos. O conhecimento recentemente adquirido abrirá a porta para aperfeiçoar mais no futuro candidatos da droga.

O trabalho de pesquisa foi financiado pelo conjunto de centro da excelência para a ciência Munich da proteína Integrated (CIPSM), a fundação de pesquisa alemão e o Peter e a fundação de Traudl Engelhorn. As medidas crystallographic do raio X foram feitas no PXI Beamline do Paul Scherrer Institute em Villingen, Suíça.