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Los científicos del TUM destapan mecanismos moleculares de los inhibidores que pueden frustrar selectivamente immunoproteasome

El immunoproteasome desmonta las proteínas y los fragmentos resultantes se visualizan en la superficie de células. Esto ayuda al sistema inmune para reconocer las células anormales. Sin embargo, en inflamaciones crónicas y enfermedades autoinmunes este “canal de información” es activo. Ahora los investigadores en la universidad de Munich técnica (TUM) han determinado los mecanismos moleculares de los inhibidores que pueden frustrar selectivamente el immunoproteasome humano - los discernimientos importantes para el revelado apuntado de nuevas drogas.

Estructura del immunoproteasome - coloreado: sitios potenciales para el bloqueo selectivo del immunoproteasome - imagen: Eva Huber/Michael Groll/TUM

Nuestro sistema inmune nos protege contra intrusos peligrosos. Sin embargo, para reconocer que algo ha entrado mal en una célula afligida, la información sobre las proteínas presentes dentro de la célula se requiere actualmente. Esta tarea importante es manejada por el immunoproteasome, un complejo grande, cilíndrico de la proteína.

Descompone las proteínas y se asegura de que los fragmentos están presentados en la superficie de la célula. Estos productos de hendidura son verificados regularmente por el sistema inmune y cuando determina uno de estos fragmentos como “no nativo”, de un virus por ejemplo, él destruyen la célula.

Un ayudante fuera del mando

Las enfermedades autoinmunes tienen gusto de la artritis reumatoide, diabetes del tipo 1 o la esclerosis múltiple puede resultar de la sobreactividad del immunoproteasome. Puesto que esto lleva a la inflamación indeseada las reacciones que atacan equivocadamente el tejido sano, los científicos están intentando desarrollar las drogas que inhiben el immunoproteasome.

Pero es determinado importante encontrar una composición que ciegue solamente el immunoproteasome y no el supuesto proteasome constitutivo, que tiene una diversa tarea en la célula: Es responsable de reciclar las proteínas defectuosas o superfluas y difiere de immunoproteasomes simplemente en sus subunidades catalíticas.

La inhibición de ambos tipos de proteasomes, por ejemplo por la droga Bortezomib de la anti-leucemia, es mortal para las células. Pero una molécula aprobada que ataca selectivamente solamente el immunoproteasome todavía no existe.

El camino a un agente selectivo

Ahora, el Dr. Eva Maria Huber, el Dr. Wolfgang Heinemeyer y profesor Michael Groll del departamento de la bioquímica en la universidad de Munich técnica, en colaboración con colegas del instituto de Leiden de la química, han destapado con éxito los nuevos aspectos de la especificidad del inhibidor que se pueden utilizar para el alcance selectivo de una subunidad importante del ser humano immunoproteasome.

“En el pasado, sabíamos que ciertos agentes atacan proteasomes que constitutivos más fuertes de los immunoproteasomes, pero no entendíamos porqué,” explica Groll. El “conocimiento sobre cómo los diversos inhibidores apuntan ambos tipos proteasome, facilitará el revelado de composiciones con una selectividad y una eficacia más altas.”

Los investigadores podían también revelar la razón por la que muchos inhibidores atan mucho mejor a los immunoproteasomes humanos que al immunoproteasome de ratones: “Un único aminoácido, en el cual las dos especies difieren, causa el agente activo al atascamiento del `' en ratones, mientras que puede atracar fácilmente al complejo humano de la proteína. Esto es importante para la industria farmacéutica, porque sugiere que ciertos inhibidores sean probados en ratones,” dice a Huber.

Una proteína humana en levadura - los esfuerzos a largo plazo soportan las frutas

En su trabajo, los investigadores presentan una nueva metodología para estructural investigar los proteasomes humanos, que son difíciles de aislar: Con este fin, insertaron las series de los tipos proteasome humanos responsables del inhibidor que ataba en el proteasome de las células de levadura - una tecnología que emplea tentativas de incorporar subunidades immunoproteasome enteras en la levadura hace 23 años proteasome.

“Las proteínas quiméricas resultantes, comprendiendo la levadura y series humanas se pueden producir fácilmente en granes cantidades. Y asombrosamente son estructural similares a los immunoproteasomes naturales,” dice Heinemeyer. “Así, hemos creado un modelo en el cual los inhibidores se pueden investigar muy bien.”

Un inhibidor cuya estructura de la base estaba también sujeta de la investigación de las personas de profesor Groll se está probando ya en juicios clínicas. El conocimiento nuevamente detectado abrirá la puerta para optimizar más lejos a candidatos de la droga en el futuro.

El trabajo de investigación fue financiado por el atado del centro de la excelencia para la ciencia integrada Munich (CIPSM) de la proteína, el asiento de investigación alemán y el Peter y el asiento de Traudl Engelhorn. Las mediciones cristalográficas de la radiografía fueron hechas en el PXI Beamline del Paul Scherrer Institute en Villingen, Suiza.