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Les chercheurs de Penn indiquent exactement quelques médicaments pertinents de VIH en endommageant neuronal

Les Antirétroviraux durée de vie-avaient changé des traitements pour des patients de VIH, mais ils peuvent avoir des effets secondaires significatifs.

Les Preuves croissantes ont impliqué ces médicaments en contribuant aux troubles neurocognitive VIH-associés, ou la MAIN, qui peut être manifestée comme manque de mémoire, confusion et modifications comportementales et de moteur. Pourtant une explication pour la façon dont les médicaments prennent un péage sur le cerveau avait manqué.

Les Chercheurs de l'Université de Pennsylvanie ont maintenant indiqué exactement certains des acteurs clé en endommageant neuronal. Leur travail suggère que certains inhibiteurs de la protéase, parmi les médicaments de VIH les plus pertinents, mènent à la production de la bêta amyloïde de peptide, souvent associé avec la Maladie d'Alzheimer. Les médicaments incitent une augmentation des niveaux de l'enzyme qui fend la protéine amyloïde de précurseur, $$ETAPP, Pour produire la bêta amyloïde, qui est responsable des dégâts aux neurones.

Notamment, empêchant cette enzyme, BACE1 appelé, être humain protégé et cellules du cerveau de rongeur du tort, suggérant cela visant cette voie avec du médicament neuf ont pu réduire à un minimum les dégâts aux neurones dans les patients sur des traitements antirétroviraux.

Les « Inhibiteurs de la protéase sont des traitements antiviraux très pertinents, mais ils ont des toxicités inhérentes, » a dit Kelly Jordanie-Sciutto, présidence et professeur dans l'École de Penn du Service de Pathologie et de l'auteur supérieur de Médicament Dentaire sur l'étude. « Nos découvertes peuvent nous faire repenser comment nous utilisons ces médicaments et les envisager même de développer un traitement d'appoint pour réduire certains de ces effets négatifs. »

L'étude apparaît dans le Tourillon Américain de la Pathologie.

Les Inhibiteurs de la protéase tels que le ritonavir et le saquinavir sont une partie fondamentale du cocktail de médicament qui a la mortalité réduite chez les Personnes infectées par le VIH par 50 pour cent. Cependant des composés plus neufs forment les demandes de règlement de ligne du front pour des patients aux Etats-Unis, ces inhibiteurs de la protéase restent très utilisés en Afrique et d'autres zones se développantes heurtent durement par HIV/SIDA. Elles fonctionnent à côté de bloquer les enzymes virales nécessaires pour produire les particules infectieuses qui permettent au virus d'écarter par le fuselage.

Les investigations Précédentes par l'équipe de la Jordanie-Sciutto's ont suggéré, cependant, que les inhibiteurs de la protéase puissent exercer des effets toxiques sur le système nerveux central. Une étude, par exemple, a expliqué qu'elles déclenchées le lancement des voies de réponse au stress, y compris le stress oxydant et un appelé de processus la réaction de dévoiler-protéine, ou UPR. UPR donne droit quand les sens de cellules misfolded ou ont modifié des protéines, entraînant un arrêt dans la traduction de protéine. Il a signifié pour protéger une cellule contre les protéines anormales, mais, une fois continuel lancé, il peut mener aux dégâts cellulaires ou à la mort.

Même après ces études, il n'était pas clair si UPR vu dans des patients de VIH ait été induit principalement en raison du virus ou de la demande de règlement, et quelles molécules assistées il. De plus, les chercheurs ont été intrigués par les découvertes du collègue et du co-auteur Robert Vassar de l'Université Northwestern, qui a prouvé qu'UPR provoqué par la tension a mené au lancement du bêta-site $$ETAPP Fendant l'enzyme 1, ou du BACE1, une enzyme qui coupe le $$ETAPP distant pour produire la bêta amyloïde.

« L'étude a apparu de ces trois lignes de la preuve convergente, » la Jordanie-Sciutto a indiqué. « Nous avons su qu'UPR a été lancé dans des patients de VIH les deux traitement antirétroviral marche-arrêt ; nous avons su que, en dépit du traitement antirétroviral, le handicap cognitif a persisté dans ces patients ; et nous avons su que le lancement d'UPR mènent à une augmentation de BACE1. »

Pour déterminer si et comment les dégâts neuronaux résultent du traitement médicamenteux et pour s'assurer le rôle de BACE1, l'équipe a vérifié les effets des inhibiteurs de la protéase dans des deux modèles animaux, puis a sondé le mécanisme de l'action en cellules dans la culture.

D'abord, pour confirmer que les médicaments eux-mêmes, et pas l'Infection à VIH fondamentale, étaient responsables des dégâts neuronaux, ils ont examiné une population des macaques, certains dont PARAMÈTRE AUTODÉFINI, un rétrovirus eu très assimilé au VIH qui affecte les primates. Les chercheurs ont constaté que les animaux Paramètre-positifs qui avaient été traités ont eu l'expression accrue du $$ETAPP dans leurs neurones, un signe des dégâts, ainsi que BACE1 accru comparé aux animaux non traités.

Ils ont davantage confirmé que les médicaments étaient le coupable en entraînant ces modifications en gérant le ritonavir et saquinavir aux souris d'adulte sain. De Nouveau, ils ont observé des augmentations singificant de BACE1.

Se Tournant vers des cellules dans la culture, elles ont trouvé que cela gérer le ritonavir ou le saquinavir aux doses équivalentes à ceux vues dans le sang des êtres humains traités a abouti aux spectaculaires progressions dans des marqueurs moléculaires associés avec UPR ainsi qu'augmentations de l'expression BACE1. En Outre, elles ont expliqué que l'augmentation de BACE1 a mené directement à une augmentation du traitement du $$ETAPP. L'Application d'un inhibiteur de BACE1 aux cellules du cerveau de rat dans la culture a évité les dégâts cette demande de règlement de ritonavir autrement induite.

« Mettant ceci avec nos découvertes plus précoces sur le stress oxydant, il s'avère que les médicaments déclenchent le stress oxydant qui endommage des protéines et induit la réaction dévoilée de protéine, » ont dit Cagla Akay Espinoza, un scientifique de recherches dans le laboratoire de la Jordanie-Sciutto's et un co-auteur. « Le virus lui-même fournit un stress, mais les médicaments entraînent le stress supplémentaire et endommagent aux neurones, en partie par BACE1 menant en aval au traitement de la protéine amyloïde de précurseur. »

Un ensemble d'expériences final a prouvé qu'une enzyme l'AVANTAGE appelé, un lecteur important dans UPR, médiat aidé l'augmentation de l'expression BACE1 dans des neurones déclenchés par des inhibiteurs de la protéase.

« Nous sommes très intéressés par le rôle de l'AVANTAGE dans ce procédé, » a dit la Jordanie-Sciutto. La « Désignation D'objectifs de l'AVANTAGE et/ou du BACE1 a pu aider à contribuer à une approche thérapeutique pour traiter des troubles cognitifs médicament-associés. »

Les découvertes neuves ouvrent un certain nombre d'horizons pour la future recherche. L'équipe voudrait l'explorer si cette voie des dégâts neuronaux s'applique à d'autres médicaments de VIH et selon la façon dont l'UPR diffère si le virus ou les médicaments l'induisent. En Outre, vu la connexion entre la bêta amyloïde, le $$ETAPP et la Maladie d'Alzheimer, l'équipe est curieux pour apprendre plus au sujet de la façon dont ces peptides contribuent aux troubles vus les deux dans cette maladie et à disposition.

Source : Université de Pennsylvanie