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I ricercatori di Penn segnano alcune efficaci droghe con esattezza del HIV nel causare il danno di un neurone

Le droghe di Antiretroviral vita stanno cambiando le terapie per i pazienti di HIV, ma possono avere effetti secondari significativi.

Le Prove crescenti hanno implicato queste droghe nel contributo ai disordini neurocognitive HIV-associati, o la MANO, che può essere manifestata come dimenticanza, confusione e cambiamenti del motore e comportamentistici. Eppure una spiegazione per come le droghe catturano un tributo sul cervello sta mancando di.

I Ricercatori dall'Università Della Pennsylvania ora hanno segnato alcuni con esattezza degli attori chiave nel causare il danno di un neurone. Il Loro lavoro suggerisce che determinati inibitori di proteasi, fra le droghe del HIV più efficaci, piombo alla produzione di beta amiloide del peptide, connessa spesso con il Morbo di Alzheimer. Le droghe richiedono un aumento nei livelli dell'enzima che fende la proteina del precursore dell'amiloide, APP, per produrre il beta amiloide, che è responsabile del danneggiamento dei neuroni.

Considerevolmente, inibire quell'enzima, chiamato BACE1, l'essere umano protetto e le cellule cerebrali del roditore dal danno, suggerente quello che mira a questa via con una nuova droga ha potuto minimizzare il danneggiamento dei neuroni in pazienti sulle terapie del antiretroviral.

“Gli inibitori di Proteasi sono terapie antivirali molto efficaci, ma hanno tossicità inerenti,„ ha detto Kelly Giordania-Sciutto, presidenza ed il professor nel Banco di Penn dell'Instituto dell'Odontoiatria di Patologia e dell'autore senior sullo studio. “I Nostri risultati possono indurrci a ripensare come stiamo usando queste droghe e perfino a studiare la possibilità di sviluppare una terapia aggiuntiva per diminuire alcuni di questi effetti negativi.„

Lo studio compare nel Giornale Americano di Patologia.

Gli inibitori di Proteasi quali ritonavir e saquinavir sono una parte fondamentale del cocktail della droga che ha diminuito la mortalità in gente Affetta da HIV da 50 per cento. Comunque i più nuovi composti formano i trattamenti di linea di battaglia per i pazienti negli Stati Uniti, questi inibitori di proteasi rimangono ampiamente usati in Africa ed altre aree di sviluppo sbattono con violenza dal HIV/AIDS. Funzionano bloccando gli enzimi virali necessari per la creazione delle particelle contagiose che permettono che il virus si sparga attraverso l'organismo.

Le indagini Precedenti dal gruppo della Giordania-Sciutto's hanno suggerito, tuttavia, che gli inibitori di proteasi potessero avere effetti tossici sul sistema nervoso centrale. Uno studio, per esempio, ha dimostrato che hanno avviato l'attivazione delle vie di sforzo-risposta, compreso lo sforzo ossidativo e un trattamento chiamato la risposta della spiegare-proteina, o UPR. UPR risulta quando i sensi delle cellule misfolded o modificato le proteine, causando un arresto nella traduzione della proteina. Ha significato proteggere una cella dalle proteine aberranti, ma, una volta cronicamente attivato, può piombo a danno o alla morte cellulare.

Anche dopo questi studi, non era chiaro se UPR veduto nei pazienti di HIV è stato indotto soprattutto come conseguenza del virus o del trattamento e che molecole lo hanno mediato. Inoltre, i ricercatori sono stati intrigati dai risultati del collega e del co-author Robert Vassar della Northwestern University, che ha indicato che UPR indotto da stress piombo all'attivazione del beta-sito APP che fende l'enzima 1, o di BACE1, un enzima quel colpi di forbici APP diverso per produrre il beta amiloide.

“Lo studio è emerso da queste tre righe di prova convergente,„ la Giordania-Sciutto ha detto. “Abbiamo saputo che UPR è stato attivato nei pazienti di HIV entrambi terapia avanti/stop del antiretroviral; abbiamo saputo che, malgrado la terapia del antiretroviral, il danno conoscitivo ha persistito in questi pazienti; ed abbiamo saputo che l'attivazione di UPR piombo ad un aumento in BACE1.„

Per determinare se e come il danno di un neurone risulta dal trattamento della droga ed accertare del ruolo di BACE1, il gruppo ha studiato gli effetti degli inibitori di proteasi in due modelli animali, quindi ha sondato il meccanismo di atto in celle nella cultura.

In Primo Luogo, confermare che le droghe stesse e non l'Infezione HIV di fondo, erano responsabili di danno di un neurone, hanno esaminato una popolazione dei macachi, alcuni di cui hanno avuti SIV, un retrovirus molto simile al HIV che pregiudica i primati non umani. I ricercatori hanno trovato che gli animali SIV-positivi che erano stati trattati avevano aumentato l'espressione del APP in loro neuroni, un segno di danno come pure BACE1 aumentato confrontato agli animali non trattati.

Più ulteriormente hanno confermato che le droghe erano il colpevole nel causare questi cambiamenti amministrando il ritonavir e saquinavir ai mouse adulti sani. Di Nuovo, hanno osservato gli aumenti singificant in BACE1.

Girandosi verso le celle nella cultura, hanno trovato che quella amministrare il ritonavir o il saquinavir alle dosi equivalenti a quelle vedute nel sangue degli esseri umani curati piombo agli aumenti drammatici in indicatori molecolari connessi con UPR come pure agli aumenti nell'espressione BACE1. Ancora, hanno dimostrato che l'aumento in BACE1 piombo direttamente ad un aumento nel trattamento del APP. Applicando un inibitore di BACE1 alle cellule cerebrali del ratto nella cultura ha impedito il danno che il trattamento del ritonavir ha indotto altrimenti.

“Mettendo questo insieme ai nostri risultati più iniziali sullo sforzo ossidativo, sembra che le droghe stiano avviando lo sforzo ossidativo che sta danneggiando le proteine e sta inducendo la risposta spiegata della proteina,„ abbiano detto Cagla Akay Espinoza, un ricercatore nel laboratorio della Giordania-Sciutto's e un co-author. “Il virus stesso fornisce uno sforzo, ma le droghe stanno causando lo sforzo supplementare e danneggiamento dei neuroni, in parte da BACE1 che piombo al trattamento a valle della proteina del precursore dell'amiloide.„

Una serie di esperimenti definitiva ha indicato che un enzima ha chiamato il BENEFICIO ACCESSORIO, un giocatore importante in UPR, mediato aiutato l'aumento nell'espressione BACE1 in neuroni avviati dagli inibitori di proteasi.

“Siamo molto interessati nel ruolo di BENEFICIO ACCESSORIO in questo trattamento,„ ha detto la Giordania-Sciutto. “Mirare al BENEFICIO ACCESSORIO e/o a BACE1 ha potuto contribuire a contribuire ad un approccio terapeutico per trattare i disordini conoscitivi droga associati.„

I nuovi risultati aprono una serie di viali per la ricerca futura. Il gruppo vorrebbe esplorare se questa via di danno di un neurone si applica ad altre droghe del HIV e come il UPR differisce secondo se il virus o le droghe sta inducendolo. Inoltre, dato la connessione fra beta amiloide, il APP ed il Morbo di Alzheimer, il gruppo è curioso imparare più circa come questi peptidi contribuiscono ai disordini veduti entrambi in quella malattia ed a disposizione.

Sorgente: Università Della Pennsylvania