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Os pesquisadores de Penn localizam algumas drogas eficazes do VIH em causar dano neuronal

As drogas de Antiretroviral vida-têm mudado terapias para pacientes de VIH, mas podem ter efeitos secundários significativos.

A evidência da Montagem implicou estas drogas na contribuição às desordens neurocognitive VIH-associadas, ou MÃO, que pode ser manifestada como o forgetfulness, a confusão e as mudanças comportáveis e do motor. Contudo uma explicação para como as drogas tomam um pedágio no cérebro tem faltado.

Os Pesquisadores da Universidade da Pensilvânia têm localizado agora alguns dos actores importantes em causar dano neuronal. Seu trabalho sugere que determinados inibidores de protease, entre as drogas as mais eficazes do VIH, conduzam à produção do beta amyloid do peptide, associada frequentemente com a Doença de Alzheimer. As drogas alertam um aumento nos níveis da enzima que fende a proteína do precursor do amyloid, APP, para produzir o beta amyloid, que é responsável para o dano aos neurônios.

Notàvel, esses enzima, chamada BACE1, ser humano protegido e neurónios de inibição do roedor do dano, sugerir isso que visa este caminho com uma droga nova podia minimizar dano aos neurônios nos pacientes em terapias do antiretroviral.

De “os inibidores Protease são terapias antivirosas muito eficazes, mas têm toxicidades inerentes,” disse Kelly Jordânia-Sciutto, cadeira e professor na Escola de Penn do Departamento de Medicina Dental da Patologia e do autor superior no estudo. “Nossos resultados podem causar-nos à reconsideração como nós estamos usando estas drogas e mesmo considerá-los desenvolver uma terapia adjuvante para reduzir alguns destes efeitos negativos.”

O estudo aparece no Jornal Americano da Patologia.

Os inibidores de Protease tais como o ritonavir e o saquinavir são uma parte fundamental do cocktail da droga que reduziu a mortalidade em povos VIH-contaminados por 50 por cento. Embora uns compostos mais novos formam os tratamentos da linha da frente para pacientes nos Estados Unidos, estes inibidores de protease permanecem amplamente utilizados em África e outras áreas tornando-se batem duramente por HIV/AIDS. Trabalham obstruindo as enzimas virais necessárias para criar as partículas infecciosas que permitem que o vírus espalhe através do corpo.

As investigações Precedentes pela equipe de Jordânia-Sciutto's sugeriram, contudo, que os inibidores de protease pudessem ter efeitos tóxicos no sistema nervoso central. Um estudo, por exemplo, demonstrou que provocaram a activação de caminhos da esforço-resposta, incluindo o esforço oxidativo e um processo chamado a resposta da desdobrar-proteína, ou UPR. UPR resulta quando os sentidos da pilha misfolded ou alteraram proteínas, causando uma parada na tradução da proteína. Significou proteger uma pilha das proteínas aberrantes, mas, quando ativado crônica, pode conduzir a dano ou à morte celular.

Mesmo depois estes estudos, não era claro se UPR visto em pacientes de VIH estêve induzido primeiramente em conseqüência do vírus ou do tratamento, e que moléculas o negociaram. Além, os pesquisadores foram intrigados pelos resultados do colega e do co-autor Robert Vassar da Universidade Northwestern, que mostrou que UPR esforço-induzido conduziu à activação do beta-local APP que fende a enzima 1, ou do BACE1, uma enzima essa a tesoura de chapa APP separado para produzir o beta amyloid.

“O estudo emergiu destas três linhas de evidência convergente,” Jordânia-Sciutto disse. “Nós soubemos que UPR estêve activado em pacientes de VIH e fora da terapia do antiretroviral; nós soubemos que, apesar da terapia do antiretroviral, o prejuízo cognitivo persistiu nestes pacientes; e nós soubemos que a activação de UPR conduz a um aumento em BACE1.”

Para determinar se e como dano neuronal elevara do tratamento da droga e para verificar o papel de BACE1, a equipe investigou os efeitos de inibidores de protease em dois modelos animais, a seguir sondou o mecanismo da acção nas pilhas na cultura.

Primeiramente, para confirmar que as drogas elas mesmas, e não a Infecção pelo HIV subjacente, eram responsáveis para dano neuronal, examinaram uma população dos macaques, alguns de que SIV tido, um retrovirus muito similar ao VIH que afecta primatas não-humanos. Os pesquisadores encontraram que os animais SIV-positivos que tinham sido tratados tinham aumentado a expressão do APP em seus neurônios, um sinal de dano, assim como BACE1 aumentado comparado aos animais não tratados.

Confirmaram mais que as drogas eram o culpado em causar estas mudanças administrando o ritonavir e saquinavir aos ratos adultos saudáveis. Além Disso, observaram aumentos singificant em BACE1.

Girando para pilhas na cultura, encontraram que aquela administrar o ritonavir ou o saquinavir nas doses equivalentes àquelas vistas no sangue de seres humanos tratados conduziu aos aumentos acentuados nos marcadores moleculars associados com o UPR assim como os aumentos na expressão BACE1. Além Disso, demonstraram que o aumento em BACE1 conduziu directamente a um aumento no processamento do APP. Aplicar um inibidor de BACE1 aos neurónios do rato na cultura impediu o dano que o tratamento do ritonavir induziu de outra maneira.

“Pondo isto junto com nossos resultados mais adiantados sobre o esforço oxidativo, parece que as drogas estão provocando o esforço oxidativo que está danificando proteínas e está induzindo a resposta desdobrada da proteína,” disseram Cagla Akay Espinoza, um cientista da pesquisa no laboratório de Jordânia-Sciutto's e um co-autor. “O vírus próprio fornece um esforço, mas as drogas estão causando o esforço adicional e danificam-no aos neurônios, na parte por BACE1 que conduz rio abaixo ao processamento da proteína do precursor do amyloid.”

Um grupo de experiências final mostrou que uma enzima chamou VANTAGENS, um jogador principal em UPR, intermediário ajudado o aumento na expressão BACE1 nos neurônios provocados por inibidores de protease.

“Nós estamos muito interessados no papel das VANTAGENS neste processo,” disse Jordânia-Sciutto. “Visar VANTAGENS e/ou BACE1 podia ajudar a contribuir a uma aproximação terapêutica para tratar desordens cognitivas droga-associadas.”

Os resultados novos abrem um número de avenidas para a pesquisa futura. A equipe gostaria de explorar se este caminho de dano neuronal se aplica a outras drogas do VIH e como o UPR difere segundo se o vírus ou as drogas o estão induzindo. Também, dado a conexão entre o beta amyloid, o APP e a Doença de Alzheimer, a equipe é curiosa aprender mais sobre como estes peptides contribuem às desordens vistas ambos nessa doença e à disposição.

Source: Universidade da Pensilvânia