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Los investigadores de Penn establecen claramente algunas drogas efectivas del VIH en causar daño neuronal

Las drogas de Antiretroviral vida-han estado cambiando las terapias para los pacientes de VIH, pero pueden tener efectos secundarios importantes.

La Pruebas crecientes ha implicado estas drogas en contribuir a los desordenes neurocognitive VIH-asociados, o la MANO, que se puede manifestar como falta de memoria, la confusión y cambios del comportamiento y del motor. Con Todo una explicación para cómo las drogas toman un peaje en el cerebro ha estado faltando.

Los Investigadores de la Universidad de Pensilvania ahora han establecido claramente a algunos de los protagonistas en causar daño neuronal. Su trabajo sugiere que ciertos inhibidores de proteasa, entre las drogas más efectivas del VIH, lleven a la producción del amiloide beta del péptido, asociada a menudo a la Enfermedad de Alzheimer. Las drogas incitan un aumento en los niveles de la enzima que hiende la proteína amiloidea del precursor, APP, para producir el amiloide beta, que es responsable del daño a las neuronas.

Notablemente, de esa enzima, llamada BACE1, ser humano protegido y neuronas de inhibición del roedor del daño, sugerir eso que apuntaba este camino con una nueva droga podía disminuir daño a las neuronas en pacientes en terapias del antiretroviral.

Los “inhibidores de Proteasa son terapias antivirus muy efectivas, pero tienen toxicidades inherentes,” dijo Kelly Jordania-Sciutto, silla y profesor en la Escuela de Penn del Departamento del Remedio Dental de la Patología y del autor mayor en el estudio. “Nuestras conclusión pueden hacernos repensar cómo estamos utilizando estas drogas e incluso considerarlo desarrollar una terapia adjunctive para reducir algunos de estos efectos negativos.”

El estudio aparece en el Gorrón Americano de la Patología.

Los inhibidores de Proteasa tales como ritonavir y saquinavir son una parte fundamental del cóctel de la droga que ha reducido mortalidad en gente VIH-infectada por el 50 por ciento. Pastas más nuevas forman Sin Embargo los tratamientos de la frente para los pacientes en los Estados Unidos, estos inhibidores de proteasa siguen siendo ampliamente utilizados en África y otras áreas que se convierten golpean difícilmente por HIV/AIDS. Trabajan cegando las enzimas virales necesarias para crear las partículas infecciosas que permiten que el virus se extienda a través del cuerpo.

Las investigaciones Anteriores de las personas de Jordania-Sciutto's han sugerido, sin embargo, que los inhibidores de proteasa puedan tener efectos tóxicos sobre el sistema nervioso central. Un estudio, por ejemplo, demostró que accionaron la activación de los caminos de la tensión-reacción, incluyendo la tensión oxidativa y un proceso llamado la reacción de la revelar-proteína, o UPR. UPR resulta cuando los sentidos de la célula misfolded o modificaron las proteínas, causando un alto en la traslación de la proteína. Ha significado proteger una célula contra las proteínas aberrantes, pero, cuando crónico está activado, puede llevar al daño o a la muerte celular.

Incluso después estos estudios, no estaba sin obstrucción si UPR visto en pacientes de VIH fue inducido sobre todo como resultado del virus o del tratamiento, y qué moléculas lo mediaron. Además, las conclusión del colega y del co-autor Roberto Vassar de la Universidad Northwestern, que mostró que UPR tensión-inducido llevó a la activación del beta-sitio APP que hendía la enzima 1, o de BACE1, una enzima intrigaron a los investigadores que corta con tijeras el APP separado para producir el amiloide beta.

“El estudio emergió de estas tres líneas de las pruebas convergentes,” Jordania-Sciutto dijo. “Sabíamos que UPR fue activado en los pacientes de VIH ambos terapia por intervalos del antiretroviral; sabíamos que, a pesar de terapia del antiretroviral, la debilitación cognoscitiva persistió en estos pacientes; y sabíamos que la activación de UPR lleva a un aumento en BACE1.”

Para determinar si y cómo el daño neuronal se presenta del tratamiento de la droga y comprobar papel de BACE1, las personas investigaron los efectos de los inhibidores de proteasa en dos modelos animales, después sondaron el mecanismo de la acción en células en cultura.

Primero, confirmar que las drogas ellos mismos, y no la Infección VIH subyacente, eran responsables de daño neuronal, examinaron una población de macaques, algunos de los cuales tenían SIV, un retrovirus muy similar al VIH que afecta a primates no humanos. Los investigadores encontraron que los animales SIV-positivos que habían sido tratados habían aumentado la expresión del APP en sus neuronas, un señal del daño, así como BACE1 creciente comparado a los animales no tratados.

Confirmaron más lejos que las drogas eran el culpable en causar estos cambios administrando el ritonavir y saquinavir a los ratones adultos sanos. Una Vez Más observaron aumentos singificant en BACE1.

Girando a las células en cultura, encontraron que eso la administración del ritonavir o del saquinavir en las dosis equivalentes a ésas vistas en la sangre de seres humanos tratados llevó a los aumentos espectaculares en las etiquetas de plástico moleculares asociadas a UPR así como a aumentos en la expresión BACE1. Además, demostraron que el aumento en BACE1 llevó directamente a un aumento en el tramitación del APP. La Aplicación de un inhibidor de BACE1 a las neuronas de la rata en cultura previno el daño que el tratamiento del ritonavir indujo de otra manera.

“Poniendo esto así como nuestras conclusión anteriores en la tensión oxidativa, aparece que las drogas están accionando la tensión oxidativa que está dañando las proteínas y está induciendo la reacción revelada de la proteína,” dijeron a Cagla Akay Espinoza, científico de la investigación en el laboratorio de Jordania-Sciutto's y co-autor. “El virus sí mismo proporciona a una tensión, pero las drogas están causando la tensión adicional y dañan a las neuronas, en parte por BACE1 que lleva río abajo al tramitación de la proteína amiloidea del precursor.”

Un conjunto de experimentos final mostró que una enzima llamó la GRATIFICACIÓN, un jugador importante en UPR, mediato ayudada el aumento en la expresión BACE1 en las neuronas accionadas por los inhibidores de proteasa.

“Estamos muy interesados en el papel de la GRATIFICACIÓN en este proceso,” dijo Jordania-Sciutto. El “Alcance de la GRATIFICACIÓN y/o de BACE1 podía ayudar a contribuir a una aproximación terapéutica para tratar desordenes cognoscitivos droga-asociados.”

Las nuevas conclusión abren varias avenidas para la investigación futura. Las personas quisieran explorar si este camino del daño neuronal se aplique a otras drogas del VIH y dependiendo de cómo el UPR difiere si el virus o las drogas lo está induciendo. También, dado la conexión entre el amiloide beta, el APP y la Enfermedad de Alzheimer, las personas son curiosas aprender más sobre cómo estos péptidos contribuyen a los desordenes vistos ambos en esa enfermedad y a disposición.

Fuente: Universidad de Pensilvania