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Los investigadores utilizan la investigación genética CRISPR-basada para determinar tres objetivos prometedores del tratamiento del VIH

Los investigadores del Whitehead Institute, el instituto de Ragon de MGH, el MIT y Harvard y el instituto amplio del MIT y de Harvard han utilizado la tecnología gen-que corregía CRISPR-Cas9 para determinar tres nuevos objetivos prometedores para el tratamiento de la infección VIH. En su parte que recibe la publicación en línea anticipada en genética de la naturaleza, el equipo de investigación describe cómo el blindaje con CRISPR para los genes humanos que son esenciales para la infección VIH pero no para la supervivencia celular determinó cinco genes - tres cuyo estuvo tenido determinado en estudios anteriores usando interferencia del ARN. Su método se puede también utilizar para determinar los objetivos terapéuticos para otros patógeno virales.

“Nos sorprendieron encontrar que hay así que pocos factores del ordenador principal requeridos para la infección VIH dada algo de la literatura anterior,” observamos David M. Sabatini, el miembro del profesorado del Whitehead Institute y al autor co-correspondiente del papel de la genética de la naturaleza. “La belleza de las pantallas genéticas CRISPR-basadas es los resultados sin obstrucción y robustos que rinden,” las notas Sabatini, que son también pieza del instituto y del profesor amplios de la biología en Massachusetts Institute of Technology.

“Las medicaciones actuales anti-VIH apuntan de forma aplastante las proteínas virales,” dice a Ryan J. Park del instituto y del instituto amplio, autor de Ragon del co-guía del parte. “Porque el VIH se transforma tan rápidamente, las deformaciones drogorresistentes emergen con frecuencia, determinado cuando los pacientes faltan dosis de su medicación. Desarrollar nuevas las drogas para apuntar los genes humanos requeridos para la infección VIH es una aproximación prometedora a la terapia del VIH, con potencialmente menos oportunidades para el revelado de la resistencia.”

El caminante de Bruce, director del instituto de Ragon y del autor co-correspondiente del papel de la genética de la naturaleza, explica, los “virus son muy pequeños y hacen que muy pocos genes - el VIH tiene solamente 9, mientras que los seres humanos tienen más de 19.000 - así que los virus requisen genes humanos para hacer los bloques huecos esenciales para su réplica. Nuestra meta era determinar los genes humanos, también llamados los genes del ordenador principal, que son esenciales para que el VIH repliegue pero podría ser eliminada sin dañar un paciente humano.”

Tim Wang, una investigación de conducto del estudiante doctoral en el Whitehead Institute y el instituto amplio, y autor del co-guía del parte, explica, “CRISPR permite eliminar totalmente genes en el nivel de la DNA; y nuestro genoma-ancho, aproximación de CRISPR-Cas9-based apunta más de 18.500 genes, la gran mayoría de genes humanos de la proteína-codificación. Nuestro estudio demuestra cómo las pantallas CRISPR-basadas se pueden aplicar para determinar los factores del ordenador principal críticos a la supervivencia de otros patógeno virales pero prescindibles para la viabilidad de la célula huesped. El uso amplio de este método debe establecer claramente una clase nueva de los objetivos terapéuticos potenciales que underexplored previamente para el tratamiento de la enfermedad infecciosa.”

Nir Co-correspondiente Hacohen autor, pieza del instituto en el instituto amplio y director de la inmunología del cáncer en el Hospital General de Massachusetts (MGH), agrega, “un aspecto importante de nuestro estudio debía centrarse en las células de T humanas, los objetivos principales del VIH, y determinar genes del ordenador principal con el papel más dramático de la infección viral de las células de T.”

La investigación anterior ha determinado varios los factores de la dependencia del ordenador principal, incluyendo dos proteínas requeridas para que el VIH incorpore las células de T CD4, el objetivo principal del virus: CD4 la molécula sí mismo, a la cual el virus ata, y CCR5, que facilita el atascamiento de las deformaciones de VIH comunes. Los individuos con una mutación determinada CCR5 son inmunes a esas deformaciones virales - el único individuo considerado curado de la infección VIH recibió de hecho un trasplante de la médula de un donante con eso la mutación CCR5 - pero mientras que los inhibidores terapéuticos CCR5 se han desarrollado y están en uso clínico, pueden causar efectos secundarios serios.

Tres 2008 estudios que utilizaron la interferencia del ARN (RNAi) para determinar factores potenciales de la dependencia del ordenador principal determinaron más de 800 objetivos posibles; pero el poco recubrimiento entre los resultados de los estudios sugirió una alta tasa de resultados positivos falsos. Además, no se realizó ningunos de esos estudios usando las células inmunes apuntadas por el VIH, que también reduce la probabilidad que los genes determinados participan real en la infección del VIH de las células de T CD4.

Tim Wang del instituto de Whitehead explica que, “RNAi suprime pero no ciega totalmente la expresión génica - que podría permitir que un gen apuntado produzca suficiente proteína para permiso la infección VIH - y también puede suprimir la expresión de genes adicionales además del objetivo previsto, llevando a un resultado positivo falso.”

Usando CRISPR revisar una variedad de células derivada de las células de T VIH-susceptibles CD4 determinó cinco genes que, cuando está desactivado, las células protegidas de la infección VIH sin afectar a supervivencia celular. Además de CD4 y de CCR5, la pantalla determinó los genes para dos enzimas - TPST2 y SLC35B2 - que modifican la molécula CCR5 de una manera que se requiera para el atascamiento del VIH. Un gen adicional determinado a través de la pantalla era ALCAM, que está implicada en la adherencia de la célula-a-célula. Cuando las células de T CD4 se exponen a las cantidades inferiores de virus, como pudo ser visto en la transmisión natural, la baja de ALCAM fue asociada a la protección llamativa contra la infección VIH.

El parque explica, “ALCAM es necesario para la adherencia de la célula-a-célula en nuestra variedad de células, permitiendo una transferencia viral más eficiente a partir de una célula al siguiente. De hecho, encontramos que eso artificial inducir la agregación de las células que faltaban ALCAM restableció la transmisión de la célula-a-célula del VIH. Otros estudios son necesarios investigar si el alcance de estos genes sería tóxico a los seres humanos. Sin embargo, incluso si la inhibición sistémica tiene efectos tóxicos, aproximaciones de la terapia génica que apuntan selectivamente estos genes solamente en células de T CD4 o sus precursores pueden evitar estas toxicidades, aunque sea importante observar que la terapia génica sigue siendo el desafiar y una aproximación terapéutica potencialmente costosa.”

Source:

Whitehead Institute for Biomedical Research