As ajudas murine Novas do modelo derramaram a luz nos mecanismos envolvidos na falha de fígado infantil reversível

A falha de fígado infantil Reversível (RILF) é uma condição mitocondrial hereditária que cause a deficiência orgânica severa do fígado na infância, mas aquelas que sobrevivem à fase aguda tipicamente não recuperam e têm nenhum problema mais adicional. No trabalho projetado examinar os mecanismos moleculars envolvidos em RILF, os pesquisadores em Japão usaram um modelo murine novo para mostrar que uma deficiência da enzima mitocondrial MTU1 tem efeitos fortes no fígado e na revelação embrionária geralmente.

Os pesquisadores começaram seu olhar em como MTU1 efectua o regulamento da tradução mitocondrial da proteína criando diversas linhas diferentes de ratos do KO MTU1. Encontraram rapidamente que Mtu1 é extremamente importante para o crescimento do embrião do rato. Em suas tentativas em criar as linhas diferentes do rato, suas experiências mostraram que o selvagem-tipo (Mtu1+/+) e o heterozygous (os ratos+/-) Mtu1 pareceram se tornar normalmente e sem nenhuns defeitos morfológicos aparentes. Por outro lado, os ratos homozygous do KO-/- (Mtu1) não se tornaram além de aproximadamente uma semana após a inseminação, fornecendo desse modo a evidência da importância de Mtu1.

Para evitar a edição produzida pela linha-/- do rato do KO Mtu1, os pesquisadores usaram uma técnica condicional do KO do gene, uma técnica usada para eliminar um gene específico em um determinado tecido, para produzir um rato fígado-específico do KO (MtuLKO). Como o selvagem-tipo e os ratos heterozygous, esta linha tornou-se sem nenhuns defeitos morfológicos externos aparentes. Contudo, havia uns sinais claros de dano de fígado similares àquele encontrado em pacientes de RILF, assim como um metabolismo alterado; uma falta de alterações decontenção em três mt-tRNAs diferente, que seja pensada para aumentar a eficiência da descodificação; um nível diminuído de tradução mitocondrial da proteína nos hepatocytes, mostrando que Mtu1 está exigido para a tradução mitocondrial; e major diferenças morfológicas nas mitocôndria quando comparado ao controle.

Interessante, a falta de Mtu1 causou algum efeito secundário original que pode explicar porque muitos pacientes com RILF podem recuperar da circunstância. Sabe-se que o factor de crescimento 21 do fibroblasto (FGF21) está associado com a produção de mitocôndria, e que seus níveis no fígado estão sabidos para aumentar enquanto a funcionalidade mitocondrial diminui. Devido a isto, os pesquisadores mediram os níveis de FGF21 em ratos de Mtu1LKO e encontraram um grande aumento comparado aos níveis encontrados em ratos do controle. Além Disso, os pesquisadores igualmente encontraram uma resposta antioxidante forte na linha do rato de Mtu1-deficient. “Parece que a combinação de produção mitocondrial e de actividade antioxidante é bastante para neutralizar a falha de fígado encontrada na linha do rato de Mtu1LKO,” disse o Professor Kazuhito Tomizawa da Universidade de Kumamoto, líder do projecto de investigação. “Nós podíamos mostrar que estes ratos eram ainda vivos e prosperando após 16 semanas apesar de seus fígados disfuncionais. Além Disso, muitos dos espécimes mostraram mesmo sinais da recuperação enquanto obtiveram mais velhos.”

Deve-se notar que há uns estudos existentes com resultados que são convenientemente contrariamente aos resultados deste estudo (Sasarman e outros, 2011, Boczonadi e outros, 2013). A razão para esta é acreditada para ser devido ao uso de um modelo animal diferente nesta pesquisa; os outros estudos não usaram um modelo murine fígado-específico.

Acredita-se que o modelo murine usado nesta pesquisa igualmente será eficaz em tratamentos se tornando para RILF.

Source: Universidade de Kumamoto

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Kumamoto University