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Les chercheurs de Johns Hopkins recensent l'objectif biologique neuf pour traiter l'amyotrophie spinale

Les chercheurs de Johns Hopkins avec des chercheurs d'universitaire et d'industrie du médicament disent qu'ils ont recensé un objectif biologique neuf pour traiter l'amyotrophie spinale. Ils enregistrent qu'ils ont la preuve qu'une médecine expérimentale a visé cet objectif fonctionne comme « impulseur » conjointement avec un médicament appelé nusinersen qui était récent Approuvé par le FDA pour améliorer des symptômes du trouble chez les souris.

Dans état sur travail, publié dans le Neurone le 23 décembre, les chercheurs disent la thérapie combiné améliorée des mouvements de temps de survie, de poids corporel et de moteur chez les souris avec l'amyotrophie spinale, un trouble hérité relativement rare caractérisé par la perte de neurones moteurs, ou des cellules nerveuses qui règlent le mouvement.

Nusinersen, approuvé par les États-Unis Food and Drug Administration en décembre 2016, est devenu le premier médicament approuvé pour traiter toujours l'amyotrophie spinale, avec plusieurs autres médicaments expérimentaux dans les tests cliniques. Les chercheurs de Johns Hopkins et leurs collègues disent que « amplifiés » nusinersen le traitement, si confirmé par d'autres études, ont le potentiel d'en améliorer de manière significative la vie des gens avec l'amyotrophie spinale, avec des formes de la maladie avec seulement des semaines ou des mois pour vivre, et d'autres qui ne peuvent pas se reposer, rester ou marcher.

Les chercheurs avertissent que le traitement d'impulseur utilisé dans leur étude neuve ne sera pas disponible sur le marché ou même pour l'usage dans des essais humains n'importe quand bientôt ; il doit attendre des années de l'expérimentation animale pour la sécurité et l'efficacité d'abord. Mais les résultats de leur étude, elles ajoutent, offrent au moins un chemin à étendre l'utilité de nusinersen.

« Le médicament Approuvé par le FDA neuf nusinersen peut avoir « un effet de plafond, « parce qu'il peut complet ne pas traiter le trouble, » dit Charlotte Sumner, M.D., professeur agrégé de la neurologie à l'École de Médecine d'Université John Hopkins. « Notre élan était de fonctionner avec ceux qui se sont développés nusinersen pour recenser une voie d'amplifier leurs effets de la drogue sur le plus malade du malade. »

L'Amyotrophie spinale, un des principaux tueurs génétiques des mineurs, résulte de ne pas avoir assez de protéine de neurone moteur (SMN) de survie dans des neurones. Le trouble est dû à une mutation génétique dans SMN1 le gène qui est le modèle pour SMN, une protéine de neurone moteur importante pour le développement. Un dans 40 personnes transportent le gène défectueux pour l'amyotrophie spinale, et autant d'en tant qu'une dans 6.000 bébés dans le monde en travers de toutes les ethnies est né avec le trouble.

En examinant les mécanismes qui pourraient affecter les niveaux de la protéine de SMN dans des neurones, les chercheurs ont analysé une base de données génomique appelée le Navigateur de Génome d'UCSC et ont recensé deux séquences génétiques qui ont apparié le Brin d'ADN opposé du gène de SMN. Utilisant les programmes qui ont analysé les Séquences d'ADN, ils ont déterminé qu'ils ont composé le long ARN un. Ce type d'ARN était différent, bien que, parce qu'il n'a pas composé ou l'indicatif pour les directives d'une protéine comme un gène traditionnel mais au lieu « noncoding. »

Les chercheurs ont trouvé le long ARN noncoding de ce SMN, ou le lnc-ARN (prononcé « ARN de barrette ») pour faire court, dans les cellules de rein, les échantillons humains de cellule du cerveau et des neurones embryonnaires dérivés des cellules souche des personnes en bonne santé et de ceux avec le type I et II. d'amyotrophie spinale. Dans les personnes en bonne santé et les souris, les chercheurs ont observé la protéine de SMN aux hauts niveaux avant de la naissance et puis diminuer après la naissance. Les chercheurs ont remarqué la configuration opposée avec du lnc-ARN de SMN ; il était aux concentrations faibles avant que naissance mais d'autre part accru après la naissance dans les échantillons humains de moelle épinière. Ils ont confirmé ces mêmes configurations opposées de protéine de SMA et de lnc-ARN de SMN chez les souris embryonnaires aussi.

Puis, les chercheurs ont alors recherché une voie d'augmenter les niveaux de produit de gène de SMA, le messager RNAs (ARNm), et ainsi des taux de protéine en amortissant ou en éliminant le lnc-ARN de SMN. Pour faire cela, ils ont produit huit bits différents d'ADN qui ont apparié le toron opposé, ou version antisens du lnc-ARN de SMN, qui gripperait au lnc-ARN et la ferait décomposer.

Après incubation des cellules et des neurones Hela des souris embryonnaires avec différentes quantités de ces ADN en face des bits de toron, ils ont noté que plus qu'ils ajoutaient bits d'ADN, plus les niveaux d'ARNm accrus qu'indicatif pour la protéine de SMA. Deux de ces bits d'ADN, nommé ASO-A et ASO-B, étaient les plus pertinents. Ceux-ci et d'autres expériences ont suggéré que le lnc-ARN de SMN semble décliner des niveaux du SMN ARNm, de ce fait empêcher plus de protéine de SMN d'être effectué.

Nusinersen et composés assimilés étant développés pour le foyer d'amyotrophie spinale sur augmenter ou effectuer plus du produit de gène de SMN qui obtient ont converti en protéine utilisable. Pour voir si l'arrêt du lnc-ARN de SMN pourrait augmenter des niveaux de SMN et ralentir ou arrêter l'amyotrophie spinale, les chercheurs ont injecté 400 milligrammes par kilogramme de bits d'ASO-A ADN dans les souris nouveau-nées avec l'amyotrophie spinale sévère au jour un et au jour trois après la naissance. Au jour 10, ils des chercheurs ont trouvé une réduction de 70 pour cent de lnc-ARN de SMN des cerveaux des souris traitées, mais la survie, le poids corporel et la capacité d'obtenir sur leurs pieds n'étaient pas comparés amélioré aux souris injectées avec saline.

La première et la plus neuve demande de règlement Approuvée par le FDA de nusinersen ne guérit pas complet la maladie, ainsi l'équipe de recherche de Sumner a voulu voir si en utilisant ASO-A conjointement avec nusinersen améliorerait davantage la forme et le fonctionnement de muscle chez les souris avec l'amyotrophie spinale. Nusinersen est également fait de petits morceaux d'ADN qui change comment le SMN ARNm est traité de sorte que plus soit transformé en protéine.

Des Souris avec l'amyotrophie spinale ont été injectées avec ASO-A seul, un milligramme du bas 50 par dose de kilogramme de seul nusinersen, les deux ASO-A et nusinersen, ou saline au jour un après la naissance. Quinze souris ont reçu chaque demande de règlement. La thérapie combiné a augmenté la survie moyenne à 37 jours, avec quatre des souris vivant plus de 120 jours.

Les souris Salines et d'ASO-A ont vécu une moyenne de 18 jours, et nusinersen les souris seulement-traitées ont vécu une moyenne de 25 jours. Les Souris données les deux médicaments ont également atteint un poids corporel moyen de 14 grammes après 50 jours. Les Souris avec seulement nusinersen n'ont pas gagné beaucoup de grammage au delà de 6 grammes. Les souris Saines sans maladie pèsent environ 20 grammes après 50 jours.

Les chercheurs ont également examiné les souris sur le nombre de fois où ils se sont élevées sur leurs pieds de derrière dans une minute de mise dans un cylindre dégagé, une mesure expérimentale normale de capacité de moteur. Les souris Saines élèveront environ six fois, souris avec l'amyotrophie spinale traitées avec les deux traitements élevées environ quatre fois et souris avec l'un ou l'autre de seul de médicament seulement élevées environ deux fois.

« Nous ne savons pas encore si le lnc-ARN de SMN joue réellement un rôle dans la maladie, mais c'est un objectif pratique que nous notre avantage traitions l'amyotrophie spinale chez les souris, » dit Sumner. « Nous voulons toujours déterminer comment le lnc-ARN réalise son travail et quand il le fait le travail, et cela nous donnera un meilleur traitement sur la façon dont le viser plus effectivement. »

Sumner dit que les lnc-RNAs sont toujours une zone apparaissante rapidement, et nous commencent juste à apprendre ce qu'elles font et leur rôle dans la maladie.

Biogen, qui effectue pour nusinersen, a fixé le prix selon l'injection de nusinersen à $125.000, ou environ à $750.000 pendant la première année de la demande de règlement. La demande de règlement ne sera pas fabriquée en série parce que l'amyotrophie spinale est une maladie rare.

Supplémentaire, parce que le médicament ne croise pas la barrière hémato-encéphalique, elle doit être gérée par une ponction lombaire, qui exige les installations spécialisées. Les la plupart des effets secondaires classiques du médicament comprennent des infections respiratoires et la constipation, avec des possibilités possibles des niveaux réduits de plaquette et des dégâts de rein. Des effets secondaires À Long Terme ou durables, en particulier si les demandes de règlement affectent d'autres tissus en dehors du système nerveux, ont pour être déterminés encore.

Source : Médicament de Johns Hopkins