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I ricercatori di Johns Hopkins identificano il nuovo obiettivo biologico per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale

I ricercatori di Johns Hopkins con i ricercatori di droga e accademica dell'industria dicono che hanno identificato un nuovo obiettivo biologico per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale. Riferiscono che hanno prova che una medicina sperimentale ha puntato su questo obiettivo funziona come “un ripetitore„ insieme con una droga chiamata nusinersen che era recentemente Approvata dalla FDA migliorare i sintomi del disordine in mouse.

In rapporto su opera, pubblicato in Neurone il 23 dicembre, i ricercatori dicono la terapia di combinazione migliore tempo di sopravvivenza, il peso corporeo ed i movimenti di motore in mouse con atrofia muscolare spinale, un disordine ereditato relativamente raro caratterizzato dalla perdita di motoneuroni, o le cellule nervose che gestiscono il movimento.

Nusinersen, approvato dagli Stati Uniti Food and Drug Administration nel dicembre 2016, si è trasformato nella prima droga approvata per trattare ancora l'atrofia muscolare spinale, con parecchie altre droghe sperimentali nei test clinici. I ricercatori di Johns Hopkins ed i loro colleghi dicono che “amplificati„ nusinersen la terapia, se confermato da ulteriori studi, hanno il potenziale di migliorare significativamente le vite della gente con atrofia muscolare spinale, di alcuna con i moduli della malattia con soltanto le settimane o i mesi per vivere e di altre che non possano sedersi, stare o camminare.

I ricercatori avvertono che la terapia del ripetitore utilizzata nel loro nuovo studio non sarà in qualunque momento disponibile sul servizio o persino per uso nelle prove umane presto; deve attendere gli anni di sperimentazione animale per la sicurezza e l'efficacia in primo luogo. Ma i risultati del loro studio, aggiungono, offrono almeno un percorso ad estendere l'utilizzabilità di nusinersen.

“La nuova droga Approvata dalla FDA nusinersen può avere “un effetto del massimale, “in quanto non può completamente trattare il disordine,„ dice Charlotte Sumner, M.D., professore associato della neurologia alla Scuola di Medicina di Johns Hopkins University. “Il Nostro approccio era di lavorare con quelli che si sono sviluppati nusinersen per identificare un modo amplificare i loro effetti della droga sul più malato del malato.„

L'atrofia muscolare Spinale, uno degli uccisori genetici principali degli infanti, risulta da non avere abbastanza proteina del motoneurone (SMN) di sopravvivenza in neuroni. Il disordine è dovuto una mutazione genetica SMN1 nel gene che è la cianografia per SMN, una proteina del motoneurone importante per lo sviluppo. Uno in 40 persone porta il gene difettoso per atrofia muscolare spinale ed altrettanto come una in 6.000 bambini nel mondo attraverso tutti i gruppi etnici nasce con il disordine.

Nell'esaminare i meccanismi che potrebbero pregiudicare i livelli di proteina di SMN in neuroni, i ricercatori hanno scandito un database genomica chiamato il Browser del Genoma di UCSC ed hanno identificato due sequenze genetiche che hanno abbinato il filo opposto del DNA del gene di SMN. Facendo Uso dei programmi che hanno analizzato il DNA ordina, essi ha determinato che hanno composto un RNA lungo. Questo tipo di RNA era differente, sebbene, in quanto non ha composto o il codice per le istruzioni di una proteina come un gene tradizionale ma invece “noncoding.„

I ricercatori hanno individuato questo RNA noncoding lungo di SMN, o il lnc-RNA (“RNA di collegamento„ pronunciato) in breve, in celle del rene, campioni umani della cellula cerebrale e neuroni embrionali derivati dalle cellule staminali della gente in buona salute e di quelle con i tipi muscolare spinale I ed II. di atrofia. In gente e mouse sani, i ricercatori hanno osservato la proteina di SMN agli alti livelli prima della nascita e poi della diminuzione dopo la nascita. I ricercatori hanno notato il reticolo opposto con il lnc-RNA di SMN; era ai bassi livelli prima che la nascita ma d'altra parte aumentato dopo la nascita nei campioni umani del midollo spinale. Hanno confermato questi stessi reticoli opposti della proteina di SMA e del lnc-RNA di SMN in mouse embrionali anche.

Poi, i ricercatori poi hanno cercato un modo aumentare i livelli del prodotto del gene di SMA, il messaggero RNAs (mRNAs) e così i livelli della proteina facendo tacere o eliminando il lnc-RNA di SMN. Per fare quello, hanno creato otto bit differenti di DNA che hanno abbinato il filo opposto, o la versione antisenso del lnc-RNA di SMN, che avrebbe legato al lnc-RNA e lo avrebbe indotto a ripartire.

Dopo l'incubazione le celle e dei neuroni HeLa dai mouse embrionali con differenti importi dei questi DNA di fronte ai bit del filo, hanno notato che più bit che del DNA aggiungessero, più i livelli del mRNA aumentati che codice per la proteina di SMA. Due di questi bit del DNA, nominato ASO-A e ASO-B, erano il più efficace. Questi ed altri esperimenti hanno suggerito che il lnc-RNA di SMN sembrasse girare giù i livelli dello SMN mRNA, così impedire più proteina di SMN essere fatta.

Nusinersen ed i simili composti che sono diventati per il fuoco muscolare spinale di atrofia sull'aumento o sulla fabbricazione dei più del prodotto del gene di SMN che ottiene hanno convertito in proteina utilizzabile. Per vedere se interrompere il lnc-RNA di SMN potesse aumentare i livelli di SMN e rallentare o fermare l'atrofia muscolare spinale, i ricercatori hanno iniettato 400 milligrammi per chilogrammo di bit del DNA di ASO-A nei mouse neonati con atrofia muscolare spinale severa al giorno uno ed al giorno tre dopo la nascita. Al giorno 10, ricercatori hanno individuato una riduzione di 70 per cento del lnc-RNA di SMN dei cervelli dei mouse trattati, ma la sopravvivenza, il peso corporeo e la capacità ottenere sui loro piedi non sono stati migliorati rispetto ai mouse iniettati a salino.

Il primo e più nuovo trattamento Approvato dalla FDA di nusinersen completamente non fa maturare la malattia, in modo dal gruppo di ricerca di Sumner ha voluto vedere se usando ASO-A insieme con nusinersen più ulteriormente migliorerebbe il modulo e la funzione del muscolo in mouse con atrofia muscolare spinale. Nusinersen egualmente è fatto di piccoli pezzi di DNA che cambia come lo SMN mRNA è elaborato in moda da trasformare più proteina.

I Mouse con atrofia muscolare spinale sono stati iniettati con ASO-A solo, un milligrammo di minimo 50 per dose di chilogrammo di nusinersen da solo, entrambe il ASO-A e nusinersen, o salino al giorno uno dopo la nascita. Quindici mouse hanno ricevuto ogni trattamento. La terapia di combinazione ha aumentato la sopravvivenza media ai 37 giorni, con quattro dei mouse che vivono i più di 120 giorni.

I mouse di ASO-A e Salini hanno vissuto una media dei 18 giorni e nusinersen i mouse soltanto-trattati hanno vissuto una media dei 25 giorni. I Mouse dati entrambe le droghe egualmente hanno raggiunto un peso corporeo medio di 14 grammi dopo i 50 giorni. I Mouse con soltanto nusinersen non hanno guadagnato molto peso dopo 6 grammi. I mouse Sani senza la malattia pesano circa 20 grammi dopo i 50 giorni.

I ricercatori egualmente hanno collaudato i mouse sul numero di volte che si sono elevati su sui loro lati posteriori in un minuto di essere messo in un chiaro cilindro, una misura sperimentale standard di abilità del motore. I mouse Sani eleveranno circa sei volte, i mouse con atrofia muscolare spinale trattati con entrambe le terapie elevati circa quattro volte ed i mouse con qualsiasi solo della droga elevati soltanto circa due volte.

“Non sappiamo ancora se il lnc-RNA di SMN realmente svolge un ruolo nella malattia, ma è un obiettivo conveniente che abbiamo usato al nostro vantaggio per trattare l'atrofia muscolare spinale in mouse,„ dice Sumner. “Ancora vogliamo determinare come il lnc-RNA fa il suo processo e quando lo fa processo e quello ci darà una migliore manopola su come mirarle efficacemente.„

Sumner dice che i lnc-RNAs sono ancora un campo rapido di emergenza e noi appena sta cominciando ad imparare che cosa fanno ed il loro ruolo nella malattia.

Biogen, che fa per nusinersen, ha fissato il prezzo per iniezione di nusinersen a $125.000, o a circa $750.000 per il primo anno di trattamento. Il trattamento non sarà prodotto in serie perché l'atrofia muscolare spinale è una malattia rara.

Ulteriormente, perché la droga non attraversa la barriera ematomeningea, deve essere amministrato attraverso un rubinetto spinale, che richiede gli impianti specializzati. Gli effetti secondari più comuni della droga comprendono le infezioni e la costipazione respiratorie, con le probabilità possibili dei livelli della piastrina e del danno diminuiti del rene. Gli effetti secondari A Lungo Termine o durevoli, specialmente se i trattamenti pregiudicano altri tessuti fuori del sistema nervoso, hanno ancora essere determinati.

Sorgente: Medicina di Johns Hopkins