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Os pesquisadores de Johns Hopkins identificam o alvo biológico novo para tratar a atrofia muscular espinal

Os pesquisadores de Johns Hopkins junto com investigador académico e de droga da indústria dizem que identificaram um alvo biológico novo para tratar a atrofia muscular espinal. Relatam que têm a evidência que uma medicina experimental visou este alvo trabalha como um “impulsionador” conjuntamente com uma droga chamada nusinersen que seja recentemente Aprovado pelo FDA melhorar sintomas da desordem nos ratos.

Em relatório em trabalho, publicado o Neurônio o 23 de dezembro, os pesquisadores dizem a terapia da combinação melhorada em movimentos de tempo de sobrevivência, de peso corporal e de motor nos ratos com atrofia muscular espinal, uma desordem herdada relativamente rara caracterizada pela perda de neurônios de motor, ou pilhas de nervo que controlam o movimento.

Nusinersen, aprovado pelos E.U. Food and Drug Administration em dezembro de 2016, transformou-se a primeira droga aprovada para tratar ainda a atrofia muscular espinal, com diversas outras drogas experimentais nos ensaios clínicos. Os pesquisadores de Johns Hopkins e seus colegas dizem que “impulsionados” nusinersen a terapia, se confirmado por uns estudos mais adicionais, têm o potencial melhorar significativamente as vidas dos povos com atrofia muscular espinal, de algum com formulários da doença com somente semanas ou meses para viver, e de outro que é incapaz de se sentar, estar ou andar.

Os pesquisadores advertem que a terapia do impulsionador usada em seu estudo novo não estará disponível no mercado ou mesmo para o uso em experimentações humanas muito em breve; deve esperar anos do teste animal para a segurança e a eficácia primeiramente. Mas os resultados de seu estudo, adicionam, oferecem pelo menos um trajecto a estender a utilidade de nusinersen.

“A droga Aprovado pelo FDA nova nusinersen pode ter “um efeito do tecto, “que não pode completamente tratar a desordem,” diz Charlotte Sumner, M.D., professor adjunto da neurologia na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins. “Nossa aproximação era trabalhar com aquelas que se tornaram nusinersen para identificar uma maneira de impulsionar seus efeitos de droga no mais doente do doente.”

A atrofia muscular Espinal, um dos assassinos genéticos principais dos infantes, elevara de não ter bastante proteína do neurônio de motor (SMN) da sobrevivência nos neurônios. A desordem é devido a uma mutação genética SMN1 no gene que é o modelo para SMN, uma proteína do neurônio de motor importante para a revelação. Um em 40 povos leva o gene defeituoso para a atrofia muscular espinal, e tanto como como uma em 6.000 bebês no mundo através de todos os grupos étnicos é nascido com a desordem.

Ao olhar nos mecanismos que puderam afectar os níveis de proteína de SMN nos neurônios, os pesquisadores fizeram a varredura de uma base de dados genomic chamada o Navegador do Genoma de UCSC e identificaram duas seqüências genéticas que combinaram a costa oposta do ADN do gene de SMN. Usando os programas que analisaram o ADN arranja em seqüência, eles determinou que compo um RNA longo. Este tipo de RNA era diferente, embora, que não compo ou o código para as instruções de uma proteína como um gene tradicional mas pelo contrário “noncoding.”

Os pesquisadores detectaram este RNA noncoding longo de SMN, ou lnc-RNA (pronunciado da “RNA relação”) para breve, nas pilhas do rim, em amostras humanas do neurónio e nos neurônios embrionários derivados das células estaminais de povos saudáveis e daqueles com tipo muscular espinal da atrofia Mim e II. Em povos e em ratos saudáveis, os pesquisadores observaram a proteína de SMN em níveis elevados antes do nascimento e então de diminuir após o nascimento. Os pesquisadores observaram o teste padrão oposto com o lnc-RNA de SMN; estava a baixos níveis antes que nascimento mas por outro lado aumentado após o nascimento em amostras humanas da medula espinal. Confirmaram estes mesmos testes padrões opostos da proteína de SMA e do lnc-RNA de SMN em ratos embrionários demasiado.

Então, os pesquisadores procuraram então uma maneira de aumentar níveis do produto do gene de SMA, o mensageiro RNAs (mRNAs), e assim níveis da proteína silenciando ou removendo o lnc-RNA de SMN. Para fazer aquele, criaram oito bits diferentes do ADN que combinaram a costa oposta, ou a versão antisentido do lnc-RNA de SMN, que ligaria ao lnc-RNA e faria com que dividisse.

Após ter incubado pilhas e os neurônios HeLa dos ratos embrionários com quantidades diferentes destes ADN oposto aos bits da costa, notaram que mais bits que do ADN adicionaram, mais os níveis do mRNA aumentados que código para a proteína de SMA. Dois destes bits do ADN, nomeado ASO-A e ASO-B, eram os mais eficazes. Estes e outras experiências sugeriram que o lnc-RNA de SMN parecesse girar para baixo níveis do SMN mRNA, assim impedir que mais proteína de SMN esteja feita.

Nusinersen e os compostos similares que estão sendo tornados para o foco muscular espinal da atrofia em aumentar ou em fazer mais do produto do gene de SMN que obtem converteram na proteína útil. Para ver se fechar o lnc-RNA de SMN poderia aumentar níveis de SMN e retardar ou parar a atrofia muscular espinal, os pesquisadores injectaram 400 miligramas pelo quilograma de bits do ADN de ASO-A em ratos recém-nascidos com atrofia muscular espinal severa no dia um e no dia três após o nascimento. No dia 10, pesquisadores detectaram uma redução de 70 por cento do lnc-RNA de SMN nos cérebros de ratos tratados, mas a sobrevivência, o peso corporal e a capacidade obter em seus pés não foram melhorados comparada aos ratos injetados com o salino.

O primeiro e tratamento Aprovado pelo FDA o mais novo de nusinersen não cura completamente a doença, assim que a equipa de investigação de Sumner quis ver se usando ASO-A conjuntamente com nusinersen melhoraria mais o formulário e a função do músculo nos ratos com atrofia muscular espinal. Nusinersen é feito igualmente de partes pequenas de ADN que muda como o SMN mRNA é processado de modo que mais seja feito na proteína.

Os Ratos com atrofia muscular espinal foram injectados com o ASO-A sozinho, um miligrama do ponto baixo 50 pela dose do quilograma de nusinersen apenas, ambo o ASO-A e nusinersen, ou salino no dia um após o nascimento. Quinze ratos receberam cada tratamento. A terapia da combinação aumentou a sobrevivência média a 37 dias, com os quatro dos ratos que vivem mais de 120 dias.

Os ratos Salinos e de ASO-A viveram uma média de 18 dias, e nusinersen ratos somente-tratados viveram uma média de 25 dias. Os Ratos dados ambas as drogas igualmente alcançaram um peso corporal médio de 14 relvados após 50 dias. Os Ratos com somente nusinersen não ganharam muito peso após 6 relvados. Os ratos Saudáveis sem a doença pesam aproximadamente 20 relvados após 50 dias.

Os pesquisadores igualmente testaram os ratos no número de épocas que elevaram acima em seus pés traseiros dentro de uma acta da colocação em um cilindro claro, uma medida experimental padrão da capacidade do motor. Os ratos Saudáveis elevarão aproximadamente seis vezes, ratos com atrofia muscular espinal tratados com ambas as terapias elevados aproximadamente quatro vezes e ratos com um ou outro sozinho da droga elevados somente aproximadamente duas vezes.

“Nós não sabemos ainda se o lnc-RNA de SMN joga realmente um papel na doença, mas é um alvo conveniente que nós nos usemos a nossa vantagem para tratar a atrofia muscular espinal nos ratos,” diz Sumner. “Nós ainda queremos determinar como o lnc-RNA faz seu trabalho e quando o faz trabalho, e aquele dar-nos-á um punho melhor em como visá-lo mais eficazmente.”

Sumner diz que os lnc-RNAs são ainda um campo ràpida emergente, e nós apenas está começando a aprender o que faz e seu papel na doença.

Biogen, que faz para nusinersen, ajustou o preço pela injecção de nusinersen em $125.000, ou em aproximadamente $750.000 pelo primeiro ano de tratamento. O tratamento não será produzido em massa porque a atrofia muscular espinal é uma doença rara.

Adicionalmente, porque a droga não cruza a barreira do sangue-cérebro, precisa de ser administrado através de uma torneira espinal, que exija facilidades especializadas. Os efeitos secundários os mais comuns da droga incluem infecções e a constipação respiratórias, com possibilidades possíveis de níveis da plaqueta e de dano reduzidos do rim. Os efeitos secundários A Longo Prazo ou duráveis, particularmente se os tratamentos afectam outros tecidos fora do sistema nervoso, têm ser determinados ainda.

Source: Medicina de Johns Hopkins