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Los investigadores de Johns Hopkins determinan la nueva meta biológica para tratar atrofia muscular espinal

Los investigadores de Johns Hopkins junto con investigadores del academic y de la industria farmacéutica dicen que han determinado una nueva meta biológica para tratar atrofia muscular espinal. Señalan que tienen pruebas que un remedio experimental tuvo como objetivo esta meta trabaja como un “amplificador auxiliar” conjuntamente con una droga llamada nusinersen que era recientemente Aprobada por la FDA mejorar los síntomas del desorden en ratones.

En parte en trabajo, publicado en Neurona el 23 de diciembre, los investigadores dicen la terapia de la combinación mejorada tiempo de supervivencia, el peso corporal y los movimientos de motor en ratones con atrofia muscular espinal, un desorden heredado relativamente raro caracterizado por la baja de las neuronas de motor, o las células nerviosas que controlan el movimiento.

Nusinersen, aprobado por los E.E.U.U. Food and Drug Administration en diciembre de 2016, se convirtió en la primera droga aprobada todavía para tratar atrofia muscular espinal, con varias otras drogas experimentales en juicios clínicas. Los investigadores de Johns Hopkins y sus colegas dicen que “reforzados” nusinersen terapia, si son confirmados por otros estudios, que tienen el potencial de mejorar importante las vidas de la gente con atrofia muscular espinal, de alguna con los formularios de la enfermedad con solamente semanas o meses para vivir, y de otras que no puedan sentarse, ponerse de pie o recorrer.

Los investigadores advierten que la terapia del amplificador auxiliar usada en su nuevo estudio no estará disponible en el mercado o aún para el uso en juicios humanas en cualquier momento pronto; debe aguardar años de ensayos con animales para el seguro y la eficacia primero. Pero los resultados de su estudio, agregan, ofrecen por lo menos un camino a ampliar la utilidad de nusinersen.

“La nueva droga Aprobada por la FDA nusinersen puede tener “un efecto del techo, “en que puede no tratar totalmente el desorden,” dice Charlotte Sumner, M.D., profesor adjunto de la neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins. “Nuestra aproximación era trabajar con los que se convirtieron nusinersen para determinar una manera de reforzar sus efectos de la droga sobre el más enfermo del enfermo.”

La atrofia muscular Espinal, uno de los asesinos genéticos de cabeza de niños, se presenta de no tener suficiente proteína de la neurona de motor (SMN) de la supervivencia en neuronas. El desorden es debido a una mutación genética en SMN1 el gen que es la heliografía para SMN, una proteína de la neurona de motor importante para el revelado. Uno en 40 personas lleva el gen defectuoso para la atrofia muscular espinal, y tanto como una en 6.000 bebés en el mundo a través de todos los grupos étnicos nace con el desorden.

Al observar en los mecanismos que pudieron afectar a los niveles de proteína de SMN en neuronas, los investigadores exploraron una base de datos genomic llamada el Navegador del Genoma de UCSC y determinaron dos series genéticas que correspondieron con el hilo opuesto de la DNA del gen de SMN. Usando los programas que analizaban la DNA ordena, ellos determinó que compusieron un ARN largo. Este tipo de ARN era diferente, aunque, en que no compuso o el código para las instrucciones de una proteína como un gen tradicional sino que por el contrario “noncoding.”

Los investigadores detectaron este ARN noncoding largo de SMN, o el lnc-ARN (pronunciado “ARN de la conexión”) para corto, en las células del riñón, las muestras humanas de la neurona y las neuronas embrionarias derivadas de las células madres de gente sana y de ésas con el tipo muscular espinal I e II. de la atrofia. En gente y ratones sanos, los investigadores observaron la proteína de SMN en los niveles antes de nacimiento y después de disminuir después de nacimiento. Los investigadores notaron el modelo opuesto con el lnc-ARN de SMN; estaba en los niveles bajos antes de que nacimiento pero por otra parte aumentado después de nacimiento en muestras humanas de la médula espinal. Confirmaron estos mismos modelos opuestos de la proteína de SMA y del lnc-ARN de SMN en ratones embrionarios también.

Entonces, los investigadores entonces buscaron una manera de aumentar los niveles del producto del gen de SMA, el mensajero RNAs (mRNAs), y así niveles de la proteína imponiendo silencio o quitando al lnc-ARN de SMN. Para hacer eso, crearon ocho diversos dígitos binarios de DNA que correspondieron con el hilo opuesto, o la versión antisentido del lnc-ARN de SMN, que ataría al lnc-ARN y lo haría analizar.

Después de incubar las células y las neuronas HeLa de ratones embrionarios con diversas cantidades de estos DNA enfrente de dígitos binarios del hilo, observaron que cuanto más dígitos binarios de la DNA que agregaron, más los niveles del mRNA crecientes que código para la proteína de SMA. Dos de estos dígitos binarios de la DNA, nombrado ASO-A y ASO-B, eran los más efectivos. Éstos y otros experimentos sugirieron que el lnc-ARN de SMN parezca rechazar los niveles del SMN mRNA, así evitar que más proteína de SMN sea hecha.

Nusinersen y las pastas similares que eran convertidos para el enfoque muscular espinal de la atrofia en el aumento o la fabricación más del producto del gen de SMN que consigue convirtieron en la proteína usable. Para ver si el cierre del lnc-ARN de SMN podría aumentar niveles de SMN y reducir o parar atrofia muscular espinal, los investigadores inyectaron 400 miligramos por el kilogramo de dígitos binarios de la DNA de ASO-A en ratones recién nacidos con atrofia muscular espinal severa en el día uno y el día tres después de nacimiento. En el día 10, los investigadores detectaron una reducción del 70 por ciento del lnc-ARN de SMN en los cerebros de ratones tratados, pero la supervivencia, el peso corporal y la capacidad de conseguir en sus pies no fueron mejorados comparada a los ratones inyectados con salino.

El primer y más nuevo tratamiento Aprobado por la FDA de nusinersen no cura totalmente la enfermedad, así que el equipo de la investigación de Sumner quiso ver si usó ASO-A conjuntamente con nusinersen mejoraría más lejos el formulario y la función del músculo en ratones con atrofia muscular espinal. Nusinersen también se hace de pequeños pedazos de DNA que cambie cómo se tramita el SMN mRNA para hacer más en la proteína.

Los Ratones con atrofia muscular espinal fueron inyectados con ASO-A solo, un miligramo del ciclón 50 por dosis del kilogramo de nusinersen solamente, ambo ASO-A y nusinersen, o salino en el día uno después de nacimiento. Quince ratones recibieron cada tratamiento. La terapia de la combinación aumentó la supervivencia media a 37 días, con cuatro de los ratones que vivían más de 120 días.

Los ratones Salinos y de ASO-A vivieron un promedio de 18 días, y nusinersen ratones solamente-tratados vivieron un promedio de 25 días. Los Ratones dados ambas drogas también alcanzaron un peso corporal medio de 14 gramos después de 50 días. Los Ratones con solamente nusinersen no ganaron mucho peso más allá de 6 gramos. Los ratones Sanos sin la enfermedad pesan cerca de 20 gramos después de 50 días.

Los investigadores también probaron los ratones en el número de épocas que se alzaron hacia arriba en sus patas traseras dentro de un minuto de ser puesto en un cilindro sin obstrucción, una dimensión experimental estándar de capacidad del motor. Los ratones Sanos alzarán cerca de seis veces, los ratones con atrofia muscular espinal tratados con ambas terapias alzados cerca de cuatro veces y los ratones con cualquier solo de la droga alzados solamente cerca de dos veces.

“No sabemos todavía si el lnc-ARN de SMN desempeña real un papel en la enfermedad, pero es una meta conveniente que nuestra ventaja tratábamos atrofia muscular espinal en ratones,” dice Sumner. “Todavía queremos determinar cómo el lnc-ARN hace su trabajo y cuando lo hace trabajo, y ése nos dará una mejor maneta en cómo apuntarla más efectivo.”

Sumner dice que los lnc-RNAs siguen siendo un campo rápidamente emergente, y nosotros apenas está comenzando a aprender lo que él hace y su papel en enfermedad.

Biogen, que hace para nusinersen, ha fijado el precio por la inyección de nusinersen en $125.000, o cerca de $750.000 por el primer año de tratamiento. El tratamiento no será producido en serie porque la atrofia muscular espinal es una enfermedad rara.

Además, porque la droga no cruza la barrera hematoencefálica, necesita ser administrado a través de una punción lumbar, que requiere recursos especializados. Los efectos secundarios mas comunes de la droga incluyen infecciones y el estreñimiento respiratorios, con ocasiones posibles de los niveles de la plaqueta y del daño reducidos del riñón. Los efectos secundarios A largo plazo o duraderos, determinado si los tratamientos afectan a otros tejidos fuera del sistema nervioso, tienen todavía ser determinados.

Fuente: Remedio de Johns Hopkins