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Les modifications épigénétiques pilotent des métastases couronnées de succès des cellules cancéreuses pancréatiques

Une équipe de recherche de multicentrique signale qu'une analyse génomique complète des échantillons de tumeur provenant d'un nombre restreint de gens qui sont morts du cancer pancréatique propose que les changements chimiques à l'ADN qui n'affectent pas la séquence d'ADN elle-même pourtant régler comment elle fonctionne s'entretiennent des avantages de survie sur des sous-ensembles de cellules cancéreuses pancréatiques. Ces avantages, les chercheurs disent, laissent de telles cellules cancéreuses pour prospérer dans les organes comme le foie et les poumons, qui reçoivent un approvisionnement en sang riche en sucre.

En résumé de l'étude, publié en ligne en génétique de nature de tourillon le 16 janvier, les équipes de recherche enregistrent également la preuve qui un médicament expérimental -- non reconnu pour l'usage humain -- peut renverser ces changements « épigénétiques » à la formation de tumeur de case des cellules cancéreuses pancréatiques laboratoire-élevées. Ces découvertes peuvent mener à plus de stratégies de traitement efficace contre le cancer pancréatique métastatique, qui est universellement mortel.

« Ce qui nous avons trouvé nous a étonnés que, » indique le Chef Andrew Feinberg, M.D. d'étude, Bloomberg a discerné le professeur d'Epigenetics à l'Université John Hopkins et à un membre de centre de lutte contre le cancer de Johns Hopkins Kimmel. « Changements des gènes réglementaires -- pas dans la séquence d'ADN de gènes elles-mêmes -- étaient la force d'entraînement derrière des métastases couronnées de succès dans nos expériences, et, dans la mesure où nous savons, c'est la preuve expérimentale du premier genomewide pour ce phénomène. »

La métastase, ou le cancer écarté par la formation des tumeurs aux sites neufs, est généralement ce qui rend des cancers mortels parce que la chirurgie et d'autres demandes de règlement sont peu susceptibles de trouver et détruire chaque cellule cancéreuse. C'est particulièrement vrai, Feinberg dit, pour le cancer pancréatique, ce qui va habituellement non détecté jusqu'après qu'il a écarté. Puisqu'il est si mortel et parce que le nombre de cas neufs augmente, on le prévoit pour être la deuxième principale cause des décès par cancer dans le monde occidental d'ici 2020, traînant seulement le cancer de poumon, il ajoute. En 2016, la maladie a été prévue pour frapper les 53.070 Américains environ et la destruction 41.780, selon l'Institut national du cancer.

Pour comprendre mieux la formation des métastases dans le cancer pancréatique, Christine Iacobuzio-Donahue, M.D., Ph.D., professeur de pathologie au centre de lutte contre le cancer commémoratif de Sloan Kettering, a rassemblé des échantillons de tumeur de huit patients présentant la forme la plus courante du cancer pancréatique (adénocarcinome canalaire pancréatique) juste après leurs morts.

Des échantillons ont été prélevés de l'original, ou primaire, de la tumeur dans le pancréas et des tumeurs métastatiques avoisinantes et éloignées détectables. Les génomes des tumeurs ont été alors analysés des mutations génétiques, ou l'altération dans leur ADN, par son équipe et cela de Bert Vogelstein, M.D., professeur de l'oncologie à l'École de Médecine d'Université John Hopkins et le codirecteur du centre de Ludwig au centre de lutte contre le cancer de Johns Hopkins Kimmel. Dans un papier d'accouplement, ils enregistrent ne trouver aucune mutation génétique directement jointe à ou vraisemblablement responsable de la réussite des métastases.

Travaillant aux mêmes échantillons de tumeur, l'équipe de Feinberg a recherché d'autres genres de modifications -- particulièrement dans le soi-disant epigenome, le choix de produit chimique réversible et des modifications de structure à l'ADN et aux protéines autour desquels ils sont enroulés. Les modifications épigénétiques ne modifient pas l'information codée dans la séquence d'ADN elle-même mais déterminent si et dans quelle mesure des gènes spécifiques sont employés par des cellules.

Les organismes de recherche ont alors examiné l'horizontal de l'epigenome de cancer pancréatique utilisant une combinaison des souillures sur les tissus patients, inspection directe des protéines qui enveloppent l'ADN et l'ordonnancement d'entier-génome des modifications épigénétiques trouvées pour tracer avec précision où ils ont été localisés.

Feinberg dit qu'aucun changement important n'a été vu dans les tumeurs des patients dont le cancer a écarté seulement localement. Mais les tumeurs des patients présentant des métastases à distance au poumon et au foie ont montré les modifications épigénétiques massives qui ont tracé à de grands, blocklike segments du génome, dans les métastases à distance elles-mêmes et dans la partie, ou le « subclone, » des tumeurs primaires qu'elles sont venues de.

Une explication pour celle, indique Iacobuzio-Donahue, est celle des « métastases à distance doivent se déplacer des longues distances le long « des grandes routes » des vaisseaux sanguins, mettre à terre dans un bon endroit et coloniser, alors que les métastases locales juste pincent hors de la tumeur primaire et vont un court distance sur « les routes latérales familières, « ainsi elles sont habituellement plus assimilées à la tumeur primaire. »

Au delà du cancer pancréatique, les segments blocklike où les modifications épigénétiques ont été localisées pourraient être universels en travers d'autres cancers. « Bien que nous n'avons pas vérifié cette idée encore, nous savons que les régions épigénétiques assimilées sont importantes dans d'autres types de cancer, tels que le cancer du côlon, ainsi il soit susceptible que ces modifications épigénétiques de grande puissance se produisent dans eux aussi, » dise Feinberg.

Puisque les modifications épigénétiques affectent l'activité de gène, l'équipe de recherche a classé les gènes affectés par fonctionnement pour voir si les modifications pourraient avoir des conséquences spécifiques parmi les subclones différents du même patient. Cette analyse, faite sur les échantillons indépendants provenant du même patient, a indiqué que plusieurs des gènes affectés s'entretiennent des avantages aux cellules cancéreuses par, par exemple, améliorant la migration des cellules ou la résistance à la chimiothérapie.

Les équipes ensuite ont recherché ce qui pourrait régler les modifications épigénétiques. Conscient du fait que les cancers refont l'installation électrique leur métabolisme des voies qui pourraient changer l'epigenome et qui les métastases à distance dans le cancer pancréatique s'écartent naturellement aux organes alimentés par un approvisionnement en sang riche en sucre, les chercheurs demandés si les cellules tumorales avaient modifié la voie qu'elles emploient la forme fondamentale du sucre, glucose.

Dans les tests biochimiques, ils ont appris que les tumeurs métastatiques éloignées ont absorbé des quantités excessives de glucose si comparées aux métastases locales. Ils ont également constaté que les métastases à distance et leurs précurseurs ont transformé le glucose par une suite encourageant la croissance de réactions métaboliques appelées la voie de phosphate de pentose, que les brûlures (ou s'oxyde) glucose-ont dérivé des molécules dans des synthons pour des tumeurs. Particulièrement important était un phosphogluconate-déshydrogénase 6 appelé d'enzymes (PGD).

Ces résultats peuvent répondre à une autre question mal comprise au sujet de biologie de cancer métastatique, les chercheurs enregistrent. Oliver McDonald, M.D., Ph.D., professeur adjoint de pathologie, microbiologie et immunologie à l'université de Vanderbilt et au Co-premier auteur de l'étude, dit : « Dans le cancer pancréatique, le fait qu'il peut prendre des années pour qu'une tumeur primaire se développe, alors que les métastases peuvent progresser très rapidement, est en quelque sorte d'une énigme. Les modifications que nous avons trouvées dans l'utilisation de glucose pourraient être la réponse. »

Pour voir si PGD et la voie de phosphate de pentose étaient attachés aux modifications épigénétiques que les chercheurs avaient trouvé dans les métastases à distance, ils traitaient des cellules tumorales de différents sites dans un patient unique avec l'aminonicotinamide du médicament 6 (6AN), qui est connu pour empêcher PGD mais n'est pas employé chez l'homme à cause de ses effets secondaires sévères. Le médicament n'a exercé aucun effet sur la condition épigénétique de l'ADN prise de la métastase locale mais a renversé les changements épigénétiques vus des cellules de la métastase à distance.

De manière significative, la demande de règlement avec 6AN a particulièrement diminué l'activité des gènes avec des fonctionnements malins et cancer-écartants, comme le contrôle du cycle cellulaire et la réparation de l'ADN. Mais avant tout, les chercheurs disent, dans trois essais en laboratoire de croissance tumorale, de la formation fortement bloquée de tumeur de médicament dans les métastases à distance et de leurs précurseurs.

Les chercheurs avertissent que l'application de leurs découvertes à la demande de règlement du cancer pancréatique doit attendre davantage de compréhension de la génétique et de la biologie compliquées des métastases. « Nous ne savons toujours pas la voie de phosphate de pentose obtient allumé, par exemple, » indique McDonald, « mais nous travaillons à le figurer à l'extérieur. »

Feinberg ajoute que les groupes essayent également d'apprendre comment l'activation de la voie de phosphate de pentose mène aux modifications épigénétiques massives vues. « Si tout va bien, ces investigations aideront à développer les médicaments neufs pour traiter ce cancer agressif et d'autres, » il dit.

Source:

Johns Hopkins Medicine