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I cambiamenti epigenetici guidano le riuscite metastasi delle celle di cancro del pancreas

Un gruppo multicentrato dei ricercatori riferisce che un'analisi genomica completa dei campioni del tumore da un piccolo numero di gente che è morto di cancro del pancreas suggerisce che le modifiche chimiche a DNA che non pregiudicano la sequenza stessa del DNA eppure gestire come funziona confer la sopravvivenza favorisca sui sottoinsiemi delle celle di cancro del pancreas. Quei vantaggi, i ricercatori dicono, lasciano tali cellule tumorali per prosperare negli organi come il fegato ed i polmoni, che ricevono di un'offerta di sangue ricca di zucchero.

In un riassunto dello studio, pubblicato online nella genetica della natura del giornale il 16 gennaio, i gruppi di ricerca egualmente riferiscono la prova che una droga sperimentale -- non approvato per uso umano -- può invertire questi cambiamenti “epigenetici„ a formazione del tumore del blocco in celle di cancro del pancreas laboratorio-crescenti. Questi risultati possono piombo alle strategie più efficaci del trattamento contro cancro del pancreas metastatico, che è universalmente letale.

“Che cosa abbiamo trovato ci ha stupiti che,„ dice la guida Andrew Feinberg, M.D. di studio, Bloomberg ha distinto professore di Epigenetics alla Johns Hopkins University e ad un membro del centro del Cancro di Johns Hopkins Kimmel. “Cambiamenti nel regolamento dei geni -- non nella sequenza dei geni stesse del DNA -- era la forza motrice dietro le riuscite metastasi nei nostri esperimenti e, per quanto sappiamo, questa è la prova sperimentale di primo genomewide per questo fenomeno.„

La metastasi, o il cancro sparso dalla formazione di tumori ai nuovi siti, è generalmente che cosa fa i cancri estremamente perché l'ambulatorio ed altri trattamenti sono improbabili da trovare e distruggere ogni cellula tumorale. Quello è particolarmente vero, Feinberg dice, per cancro del pancreas, quale va solitamente inosservato fino a dopo si è sparso. Poiché è così micidiale e perché il numero dei nuovi casi sta aumentando, è preveduto per essere la seconda causa principale delle morti del cancro nel mondo occidentale da ora al 2020, trascinante soltanto il cancro polmonare, lui aggiunge. Nel 2016, la malattia è stata preveduta per direzione i 53.070 Americani stimati e l'uccisione 41.780, secondo l'istituto nazionale contro il cancro.

Per capire meglio la formazione di metastasi nel cancro del pancreas, Christine Iacobuzio-Donahue, M.D., il Ph.D., professore di patologia al centro commemorativo del Cancro di Sloan Kettering, ha raccolto i campioni del tumore da otto pazienti con il modulo più comune di cancro del pancreas (adenocarcinoma duttale pancreatico) subito dopo delle loro morti.

I campioni sono stati prelevati dall'originale, o primario, dal tumore nel pancreas e dai tumori metastatici vicini e distanti affatto rilevabili. I genoma dei tumori poi sono stati analizzati per le mutazioni genetiche, o le alterazioni in loro DNA, dal suo gruppo e da quello di Bert Vogelstein, M.D., professore dell'oncologia alla scuola di medicina di Johns Hopkins University ed il co-direttore di Ludwig concentrano al centro del Cancro di Johns Hopkins Kimmel. In un documento di annesso, riferiscono l'individuazione delle mutazioni genetiche direttamente collegate a o probabilmente responsabile del successo delle metastasi.

Lavorando agli stessi campioni del tumore, il gruppo di Feinberg ha cercato altri generi di cambiamenti -- specificamente nel cosiddetto epigenome, nella schiera del prodotto chimico reversibile e nei mutamenti strutturali a DNA ed alle proteine intorno a cui sono avvolti. I cambiamenti epigenetici non alterano le informazioni codificate nella sequenza stessa del DNA ma determinano se e fino a che punto i geni specifici sono usati dalle celle.

I gruppi di ricerca poi hanno esaminato il paesaggio del epigenome del cancro del pancreas facendo uso di una combinazione di macchie sui tessuti pazienti, esame diretto delle proteine che avvolgono l'ordinamento del intero-genoma e del DNA dei cambiamenti epigenetici individuati per mappare precisamente dove sono stati individuati.

Feinberg dice che nessun cambio principale è stato veduto nei tumori dei pazienti di cui il cancro si è sparso soltanto localmente. Ma i tumori dai pazienti con le metastasi distanti al polmone ed al fegato hanno mostrato i cambiamenti epigenetici massicci che hanno mappato ai grandi, segmenti blocklike del genoma, sia nelle metastasi distanti stesse che nella sezione, o “il subclone,„ dei tumori che primari sono venuto da.

Una spiegazione per quella, dice Iacobuzio-Donahue, è quella “che le metastasi distanti devono viaggiare distanze lunghe lungo “le strade principali„ dei vasi sanguigni, sbarcare in un buon punto e colonizzare, mentre le metastasi locali appena pizzicano fuori dal tumore primario e vanno una breve distanza “sulle diramazioni esperte, “in modo da sono solitamente più simili al tumore primario.„

Oltre cancro del pancreas, i segmenti blocklike dove i cambiamenti epigenetici sono stati individuati potrebbero essere universali attraverso altri cancri. “Sebbene non abbiamo verificato questa idea ancora, sappiamo che le simili regioni epigenetiche sono importanti in altri tipi di cancri, quale tumore del colon, in modo da è probabile che questi cambiamenti epigenetici su grande scala stanno presentando in loro anche,„ dice Feinberg.

Poiché i cambiamenti epigenetici pregiudicano l'attività di gene, il gruppo di ricerca ha categorizzato i geni commoventi dalla funzione per vedere se i cambiamenti potessero avere conseguenze specifiche fra i subclones diversi dallo stesso paziente. Questa analisi, fatta sui campioni separati dallo stesso paziente, ha rivelato che molti dei vantaggi commoventi dei geni confer alle cellule tumorali vicino, per esempio, miglioranti la migrazione o la resistenza delle cellule alla chemioterapia.

I gruppi dopo hanno cercato che cosa potrebbe gestire i cambiamenti epigenetici. Informato che i cancri riavvolgono il loro metabolismo nei modi che potrebbero cambiare il epigenome e che le metastasi distanti nel cancro del pancreas si spargono naturalmente agli organi alimentati di un'da un'offerta di sangue ricca di zucchero, i ricercatori domandati se le celle del tumore avessero alterato il modo che usano il modulo di base dello zucchero, glucosio.

Nelle prove biochimiche, hanno imparato che i tumori metastatici distanti hanno consumato gli eccessivi importi di glucosio una volta confrontati alle metastasi locali. Egualmente hanno trovato che le metastasi distanti ed il loro glucosio trasformato precursori con una serie dipromozione di reazioni metaboliche hanno chiamato la via del fosfato del pentosio, che brucia (o si ossida) le molecole glucosio-derivate nelle particelle elementari per i tumori. Particolarmente importante era un enzima chiamato deidrogenasi di fosfogluconato 6 (PGD).

Quei risultati possono rispondere ad un'altra domanda capita male circa biologia metastatica del cancro, i ricercatori riferiscono. Oliver McDonald, M.D., Ph.D., assistente universitario di patologia, microbiologia e l'immunologia alla Vanderbilt University e al co-primo autore dello studio, dice: “Nel cancro del pancreas, il fatto che può richiedere gli anni affinchè un tumore primario si sviluppi, mentre le metastasi possono progredire molto rapidamente, è piuttosto di un enigma. I cambiamenti che abbiamo trovato nell'utilizzazione del glucosio potrebbero essere la risposta.„

Per vedere se PGD e la via del fosfato del pentosio fossero legati ai cambiamenti che epigenetici i ricercatori avevano individuato in metastasi distanti, essi curassero le celle del tumore dai siti differenti in un singolo paziente con il aminonicotinamide della droga 6 (6AN), che è conosciuto per inibire PGD ma non è utilizzato in esseri umani a causa dei sui effetti secondari severi. La droga non ha avuta effetto sullo stato epigenetico di DNA catturato dalla metastasi locale ma ha invertito i cambiamenti epigenetici veduti in celle dalla metastasi distante.

Significativamente, il trattamento con 6AN specificamente ha fatto diminuire l'attività dei geni con le funzioni maligne e didiffusione, come controllo del ciclo cellulare e la riparazione del DNA. Ma per di più, i ricercatori dicono, in tre prove di laboratorio di crescita del tumore, della formazione forte bloccata del tumore della droga in metastasi distanti e dei loro precursori.

I ricercatori avvertono che l'applicazione dei loro risultati al trattamento di cancro del pancreas deve attendere ulteriore comprensione della genetica e della biologia complicate delle metastasi. “Ancora non sappiamo la via del fosfato del pentosio otteniamo accesi, per esempio,„ dice McDonald, “ma stiamo lavorando a calcolarla fuori.„

Feinberg aggiunge che i gruppi egualmente stanno provando ad imparare come l'attivazione della via del fosfato del pentosio piombo ai cambiamenti epigenetici massicci veduti. “Eventualmente, queste indagini contribuiranno a sviluppare le nuove droghe per trattare questo cancro aggressivo ed altri,„ dice.

Source:

Johns Hopkins Medicine