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As mudanças epigenéticas conduzem metástases bem sucedidas de pilhas de cancro do pâncreas

Uma equipe multicentrada dos pesquisadores relata que uma análise genomic completa de amostras do tumor de um pequeno número de povos que morreram do cancro do pâncreas sugere que as mudanças químicas ao ADN que não afectam a seqüência própria do ADN contudo para controlar como se opera confer a sobrevivência favorizem em subconjuntos de pilhas de cancro do pâncreas. Aquelas vantagens, os pesquisadores dizem, deixam tais células cancerosas prosperar nos órgãos como o fígado e os pulmões, que recebem um fluxo sanguíneo açúcar-rico.

Em um sumário do estudo, publicado em linha na genética da natureza do jornal o 16 de janeiro, as equipas de investigação igualmente relatam a evidência que uma droga experimental -- não aprovado para o uso humano -- pode inverter estas mudanças “epigenéticas” à formação do tumor do bloco em pilhas de cancro do pâncreas laboratório-crescidas. Estes resultados podem conduzir a umas estratégias mais eficazes do tratamento contra o cancro do pâncreas metastático, que é universal letal.

“O que nós encontramos nos surpreendeu que,” diz o líder Andrew Feinberg do estudo, M.D., Bloomberg distinguiu o professor de Epigenetics na Universidade Johns Hopkins e em um membro do centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel. “Mudanças nos genes regulamentares -- não na seqüência dos genes ela mesma do ADN -- era a força motriz atrás das metástases bem sucedidas em nossas experiências, e, tanto quanto nós sabemos, esta é a evidência experimental do primeiro genomewide para este fenômeno.”

A metástase, ou o cancro espalhado pela formação de tumores em locais novos, são geralmente o que faz cancros inoperante porque a cirurgia e outros tratamentos são pouco susceptíveis de encontrar e destruir cada célula cancerosa. Isso é particularmente verdadeiro, Feinberg diz, para o cancro do pâncreas, qual vai geralmente indetectado até depois espalhou. Porque é tão mortal e porque o número de novos casos está aumentando, prevê-se para ser a segunda causa principal de mortes do cancro no mundo ocidental em 2020, arrastando somente o câncer pulmonar, ele adiciona. Em 2016, a doença foi prevista para golpear os 53.070 americanos calculados e a matança 41.780, de acordo com o instituto nacional para o cancro.

Para compreender melhor a formação de metástases no cancro do pâncreas, Christine Iacobuzio-Donahue, M.D., Ph.D., professor da patologia no centro memorável do cancro de Sloan Kettering, recolheu amostras do tumor de oito pacientes com o formulário o mais comum do cancro do pâncreas (adenocarcinoma ductal pancreático) imediatamente depois de suas mortes.

As amostras foram tomadas do original, ou preliminar, do tumor no pâncreas e dos tumores metastáticos próximos e distantes detectáveis. Os genomas dos tumores foram analisados então para mutações genéticas, ou as alterações em seu ADN, por sua equipe e por aquela de Bert Vogelstein, M.D., professor da oncologia na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins e o co-director do Ludwig centram-se no centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel. Em um papel do companheiro, relatam não encontrar nenhuma mutação genética ligada directamente a ou provavelmente responsável para o sucesso das metástases.

Trabalhando nas mesmas amostras do tumor, a equipe de Feinberg procurou outros tipos das mudanças -- especificamente no epigenome assim chamado, na disposição de produto químico reversível e em mudanças estruturais ao ADN e às proteínas em torno de que são envolvidos. As mudanças epigenéticas não alteram a informação codificada na seqüência própria do ADN mas determinam se e a que genes específicos da extensão são usados por pilhas.

Os grupos de investigação examinaram então a paisagem do epigenome do cancro do pâncreas usando uma combinação de manchas em tecidos pacientes, exame directo das proteínas que envolvem arranjar em seqüência do ADN e do inteiro-genoma das mudanças epigenéticas detectadas para traçar precisamente onde foram encontrados.

Feinberg diz que nenhuma mudança importante estêve considerada nos tumores dos pacientes cujo o cancro espalhou somente localmente. Mas os tumores dos pacientes com metástases distantes ao pulmão e ao fígado mostraram as mudanças epigenéticas maciças que traçaram aos grandes, segmentos blocklike do genoma, nas metástases distantes elas mesmas e na secção, ou o “subclone,” dos tumores que preliminares vieram de.

Uma explicação para aquela, diz Iacobuzio-Donahue, é aquela “que as metástases distantes têm que viajar distâncias longas ao longo “das estradas” dos vasos sanguíneos, aterrar em um bom ponto e colonizar, quando as metástases locais apenas comprimirem fora do tumor preliminar e forem a uma distância curto “em estradas laterais familiares, “assim que são geralmente mais similares ao tumor preliminar.”

Além do cancro do pâncreas, os segmentos blocklike onde as mudanças epigenéticas foram encontradas poderiam ser universais através de outros cancros. “Embora nós não testamos esta ideia ainda, nós sabemos que as regiões epigenéticas similares são importantes em outros tipos de cancro, tais como o cancro do cólon, assim que é provável que estas mudanças epigenéticas em grande escala estão ocorrendo neles também,” diz Feinberg.

Porque as mudanças epigenéticas afectam a actividade de gene, a equipa de investigação categorizou os genes afetados pela função para ver se as mudanças puderam ter conseqüências específicas entre subclones diferentes do mesmo paciente. Esta análise, feita em amostras separadas do mesmo paciente, revelou que muitas das vantagens afetadas dos genes confer às células cancerosas perto, por exemplo, aumentando a migração ou a resistência da pilha à quimioterapia.

As equipes em seguida procuraram o que pôde controlar as mudanças epigenéticas. Ciente que os cancros rewire seu metabolismo nas maneiras que poderiam mudar o epigenome e que as metástases distantes no cancro do pâncreas espalham naturalmente aos órgãos alimentados por um fluxo sanguíneo açúcar-rico, os pesquisadores queridos saber se as pilhas do tumor tinham alterado a maneira que usam o formulário básico do açúcar, glicose.

Em testes bioquímicos, aprenderam que os tumores metastáticos distantes consumiram quantidades excessivas de glicose quando comparados às metástases locais. Igualmente encontraram que as metástases distantes e sua glicose processada precursores com uma série depromoção de reacções metabólicas chamaram o caminho do fosfato do pentose, que queima (ou oxida) moléculas glicose-derivadas em blocos de apartamentos para tumores. Particularmente importante era uma enzima chamada desidrogenase de phosphogluconate 6 (PGD).

Aqueles resultados podem responder a outros pergunta deficientemente compreendida sobre a biologia metastática do cancro, os pesquisadores relatam. Oliver McDonald, M.D., Ph.D., professor adjunto da patologia, microbiologia e imunologia na universidade de Vanderbilt e no co-primeiro autor do estudo, diz: “No cancro do pâncreas, o facto de que pode tomar anos para que um tumor preliminar se torne, quando as metástases puderem progredir muito rapidamente, é um tanto de um enigma. As mudanças que nós encontramos na utilização da glicose poderiam ser a resposta.”

Para ver se PGD e o caminho do fosfato do pentose foram amarrados às mudanças que epigenéticas os pesquisadores tinham detectado em metástases distantes, eles trataram pilhas do tumor dos locais diferentes em um único paciente com o aminonicotinamide da droga 6 (6AN), que é sabido para inibir PGD mas não é usada nos seres humanos devido a seus efeitos secundários severos. A droga não teve nenhum efeito no estado epigenético de ADN tomado da metástase local mas inverteu as mudanças epigenéticas vistas nas pilhas da metástase distante.

Significativamente, o tratamento com 6AN diminuiu especificamente a actividade dos genes com funções malignos, cancro-espalhando, como o controle do ciclo de pilha e o reparo do ADN. Mas mais importante ainda, os pesquisadores dizem, em três análises laboratoriais do crescimento do tumor, da formação fortemente obstruída do tumor da droga em metástases distantes e de seus precursores.

Os investigador advertem que a aplicação de seus resultados ao tratamento do cancro do pâncreas deve esperar uma compreensão mais adicional da genética e da biologia complicadas das metástases. “Nós ainda não sabemos o caminho do fosfato do pentose obtemos girados sobre, por exemplo,” diz McDonald, “mas nós estamos trabalhando em figurá-lo para fora.”

Feinberg adiciona que os grupos igualmente estão tentando aprender como a activação do caminho do fosfato do pentose conduz às mudanças epigenéticas maciças consideradas. “Esperançosamente, estas investigações ajudarão a desenvolver drogas novas para tratar este cancro agressivo e outro,” diz.

Source:

Johns Hopkins Medicine