Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Los cambios epigenéticos impulsan las metástasis acertadas de células cancerosas pancreáticas

Las personas multicentras de investigadores denuncian que un análisis genomic completo de las muestras del tumor de una pequeña cantidad de personas que murieron de cáncer pancreático sugiere que los cambios químicos a la DNA que no afectan a la serie sí mismo de la DNA con todo controlar cómo opera consulten las ventajas de la supervivencia a los subconjuntos de células cancerosas pancreáticas. Esas ventajas, los investigadores dicen, permiten a tales células cancerosas para prosperar en los órganos como el hígado y los pulmones, que reciben un abastecimiento de sangre azúcar-rico.

En un resumen del estudio, publicado en línea en la genética de la naturaleza del gorrón el 16 de enero, los equipos de investigación también denuncian las pruebas que una droga experimental -- no aprobado para el uso humano -- puede invertir estos cambios “epigenéticos” a la formación del tumor de la cuadra en células cancerosas pancreáticas laboratorio-crecidas. Estas conclusión pueden llevar a estrategias más efectivas del tratamiento contra el cáncer pancreático metastático, que es universal mortífero.

“Qué encontramos nos asombró que,” dice al líder Andrew Feinberg, M.D. del estudio, Bloomberg distinguió al profesor de Epigenetics en la Universidad John Hopkins y una pieza del centro del cáncer de Johns Hopkins Kimmel. “Cambios en los genes de regla -- no en la serie de genes ellos mismos de la DNA -- era la fuerza impulsora detrás de metástasis acertadas en nuestros experimentos, y, por lo que sabemos, ésta es las pruebas experimentales del primer genomewide de este fenómeno.”

La metástasis, o el cáncer extendido por la formación de tumores en los nuevos sitios, es generalmente qué hace cánceres muerto porque la cirugía y otros tratamientos son poco probables encontrar y destruir a cada célula cancerosa. Eso es determinado verdad, Feinberg dice, para el cáncer pancreático, cuál va generalmente desapercibido hasta después de que se haya extendido. Porque es tan mortal y porque el número de nuevos casos está aumentando, se predice para ser la segunda causa de cabeza de las muertes del cáncer en el mundo occidental en 2020, arrastrando solamente el cáncer de pulmón, él agrega. En 2016, la enfermedad fue predicha para golpear los 53.070 americanos estimados y el avión derribado 41.780, según el Instituto Nacional del Cáncer.

Para entender mejor la formación de metástasis en cáncer pancreático, Christine Iacobuzio-Donahue, M.D., Ph.D., profesor de la patología en el centro conmemorativo del cáncer de Sloan Kettering, cerco muestras del tumor a partir de ocho pacientes con la forma más común del cáncer pancreático (adenocarcinoma ductal pancreática) inmediatamente después de sus muertes.

Las muestras fueron recogidas de la original, o primario, del tumor en el páncreas y de tumores metastáticos próximos y distantes perceptibles. Los genomas de los tumores entonces eran analizados para las mutaciones genéticas, o los cambios en su DNA, por sus personas y la de Bert Vogelstein, M.D., profesor de la oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins y el codirector del Luis centran en el centro del cáncer de Johns Hopkins Kimmel. En un papel del compañero, denuncian no encontrar ninguna mutación genética conectada directamente a o probablemente responsable del éxito de las metástasis.

Trabajando en las mismas muestras del tumor, las personas de Feinberg buscaron otras clases de cambios -- específicamente en el supuesto epigenome, el arsenal de la substancia química reversible y cambios estructurales a la DNA y a las proteínas alrededor de las cuales se envuelven. Los cambios epigenéticos no alteran la información codificada en la serie sí mismo de la DNA sino determinan si y en qué medida los genes específicos son utilizados por las células.

Los grupos de investigación entonces examinaron el paisaje del epigenome del cáncer pancreático usando una combinación de manchas de óxido en tejidos pacientes, examen directo de las proteínas que envuelven la secuencia de la DNA y del entero-genoma de los cambios epigenéticos descubiertos para correlacionar exacto donde los localizaron.

Feinberg dice que no se consideró ningunos cambios importantes en los tumores de los pacientes cuyo cáncer se extendió solamente localmente. Pero los tumores de pacientes con las metástasis distantes al pulmón y al hígado mostraron los cambios epigenéticos masivos que correlacionaron a los segmentos grandes, blocklike del genoma, en las metástasis distantes ellos mismos y en la sección, o “subclone,” de los tumores primarios que vinieron de.

Una explicación para ésa, dice Iacobuzio-Donahue, es ésa las “que metástasis distantes tienen que viajar las distancias largas a lo largo “de las carreteras” de los vasos sanguíneos, aterrizar en un buen sitio y colonizar, mientras que las metástasis locales apenas pellizcan del tumor primario y van una distancia corta en “los caminos laterales familiares, “así que son generalmente más similares al tumor primario.”

Más allá de cáncer pancreático, los segmentos blocklike donde los cambios epigenéticos fueron localizados podrían ser universales a través de otros cánceres. “Aunque no hemos probado esta idea todavía, sabemos que las regiones epigenéticas similares son importantes en otros tipos de cáncer, tales como cáncer de colon, así que es probable que estos cambios epigenéticos en grande ocurran en ellos también,” dice a Feinberg.

Porque los cambios epigenéticos afectan a actividad de gen, el equipo de investigación categorizó los genes afectados por la función para ver si los cambios pudieron tener consecuencias específicas entre diversos subclones del mismo paciente. Este análisis, hecho en muestras separadas del mismo paciente, reveló que muchos de los genes afectados consultan las ventajas a las células cancerosas cerca, por ejemplo, aumentando la migración o la resistencia de la célula a la quimioterapia.

Las personas después buscaron qué pudo controlar los cambios epigenéticos. Enterado que los cánceres telegrafían de nuevo su metabolismo de las maneras que podrían cambiar el epigenome y que se extienden las metástasis distantes en cáncer pancreático naturalmente a los órganos introducidos por un abastecimiento de sangre azúcar-rico, los investigadores preguntados si las células del tumor habían alterado la manera que utilizan la forma básica del azúcar, glucosa.

En pruebas bioquímicas, aprendieron que los tumores metastáticos distantes consumieron cantidades excesivas de glucosa cuando estaban comparados a las metástasis locales. También encontraron que las metástasis distantes y su glucosa tramitada los precursores con una serie animadora del crecimiento de reacciones metabólicas llamaron el camino del fosfato de la pentosa, que quema (u oxida) las moléculas glucosa-derivadas en los bloques huecos para los tumores. Determinado importante era una enzima llamada deshidrogenasa de fosfogluconato 6 (PGD).

Esos resultados pueden contestar a otra pregunta mal entendida sobre biología metastática del cáncer, los investigadores denuncian. Oliverio McDonald, M.D., Ph.D., profesor adjunto de la patología, microbiología e inmunología en la universidad de Vanderbilt y el co-primer autor del estudio, dice: “En cáncer pancreático, el hecho de que pueda tardar los años para que un tumor primario se convierta, mientras que las metástasis pueden progresar muy rápidamente, está algo de un enigma. Los cambios que encontramos en la utilización de la glucosa podrían ser la respuesta.”

Para ver si PGD y el camino del fosfato de la pentosa fueron atados a los cambios epigenéticos que los investigadores habían descubierto en metástasis distantes, ellos trataron las células del tumor de diversos sitios en un único paciente con el aminonicotinamide de la droga 6 (6AN), que se sabe para inhibir PGD pero no se utiliza en seres humanos debido a sus efectos secundarios severos. La droga no tenía ningún efecto sobre el estado epigenético de la DNA tomado de la metástasis local sino invirtió los cambios epigenéticos vistos en células de la metástasis distante.

Importante, el tratamiento con 6AN disminuyó específicamente la actividad de genes con funciones malas, cáncer-que se extendían, como mando del ciclo celular y la reparación de la DNA. Pero más importante, los investigadores dicen, en tres pruebas de laboratorio del incremento del tumor, de la formación fuertemente cegada del tumor de la droga en metástasis distantes y de sus precursores.

Los investigadores advierten que el uso de sus conclusión al tratamiento del cáncer pancreático debe aguardar la comprensión adicional de la genética y de la biología complicadas de metástasis. “Todavía no sabemos el camino del fosfato de la pentosa conseguimos girados, por ejemplo,” dice a McDonald, “pero estamos trabajando en imaginarlo.”

Feinberg agrega que los grupos también están intentando aprender cómo la activación del camino del fosfato de la pentosa lleva a los cambios epigenéticos masivos considerados. “Esperanzadamente, estas investigaciones ayudarán a desarrollar las nuevas drogas para tratar este cáncer agresivo y otros,” él dice.

Source:

Johns Hopkins Medicine