Les méthodes RMN-basées Avancées pour étudier RNPs et médicament conçoivent

Prof. Dr. Teresa CarlomagnoTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

La spectroscopie (NMR) de Résonance magnétique nucléaire est un outil d'analyse puissant très utilisé dans la recherche chimique pour vérifier la structure et la dynamique des molécules.

À l'Université de Leibniz de Hanovre, une équipe de recherche avaient utilisé une approche multidisciplinaire qui combine des méthodes RMN, biochimiques, biophysiques et automatisées pour vérifier la structure des composés de poids qui ne peuvent pas être abordés utilisant seul RMN.

Le groupe est concerné par deux lignes principales de recherche. On est la structure et le fonctionnement des composés de ribonucléoprotéine (RNPs) qui ont l'activité catalytique dans l'ARN métabolisme et le règlement d'expression du gène. L'autre est l'interaction entre les petites molécules et leurs grands, macromoléculaires récepteurs, pour l'élaboration des méthodologies pour le design structure-basé de médicament.

Dans une entrevue avec des Nouvelles Médicales, le Prof. M. Teresa Carlomagno de meneur d'équipe a décrit un composé que le groupe ont récent vérifié que l'ARN ribosomique de méthylates (ARNr). Il a dit l'ARNr et, en fait, l'ARN subit généralement la modification à différentes positions : « Un des plus répandus de ces modifications chimiques est méthylation au 2' - la position d'O du ribose et de la cellule passe par beaucoup de panne pour réaliser cette modification. »

La cellule a les machines compliquées qui concernent le guide RNAs identifiant les séquences d'ARNr qui exigent la méthylation. Chacune de ces derniers guide RNAs identifie deux sites d'ARNr. Les chercheurs ont présumé que si c'était fonctionellement significative et les deux méthylaient le contrôle de sites, la structure aux deux sites de méthylation devrait différer.

Bruker Biospin

Cependant, une structure publiée par d'autres chercheurs et déterminée par la cristallographie de Rayon X a prouvé que les deux accepteurs d'ARNr étaient dans exact le même environnement et a eu la même structure.

L'Enquête postérieure par le groupe de Carlomagno, utilisant une combinaison de la diffusion de neutrons RMN et sous petit angle, a indiqué une structure qui a différé à publiée. Les chercheurs avaient affiché, pour la première fois, que les sites de reconnaissance d'ARNr existent en fait dans deux environnements différents, suggérant que la méthylation enzymatique des sites se produise dans l'ordre, plutôt que simultanément.

L'équipe a exécuté des analyses fonctionnelles dans le tube RMN qui a affiché que les deux Séquences d'ARN ont été en effet méthylées selon l'un l'autre, avec la séquence de « amorce » exigeant de la méthylation pour que l'autre soit méthylée et relâchée. Ceci a signifié que le règlement séquentiel se produisait et, prochain, les chercheurs avaient conçu des expériences de biologie cellulaire pour vérifier la signification physiologique de ce contrôle.

Nous pensons que c'est un procédé les utilisations de cellules tiennent compte à efficacement et rapidement du pliage de ribosome. En fait, si vous éliminez la méthylation des cellules, elles meurent. » 

Prof. M. Teresa Carlomagno

Il a également précisé que les expériences fonctionnelles pourraient seulement être conçues en raison de l'information glanée de la découverte de leur structure et de la méthylation séquentielle : « C'est quelque chose que ni la structure de Rayon X ni la structure de microscopie électronique ne pouvaient indiquer. Les autres techniques prennent seulement une photo statique du composé, attendu que nous pouvons suivre le cycle entier. »

Carlomagno a continué pour décrire une méthodologie que l'équipe ont développé récemment pour supporter le design structure-basé de médicament. Le groupe avait été approché par des sociétés pharmaceutiques voulant savoir certains plombs de médicament grippent aux récepteurs. Afin de faire ceci, les chercheurs ont eu besoin du médicament pour se cristalliser avec le récepteur, mais avec de grandes molécules de récepteur, ce n'est pas toujours possible.

L'équipe a décidé de regarder le ligand seulement. Ce ligand maintient une « mémoire » de la condition liée par récepteur, une fois dans la condition libre. Cette condition libre peut indiquer aux chercheurs la conformation que le ligand adopte quand il grippe à un récepteur. Cependant, elle ne peut pas t'indiquer que le grippement se produit.

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Ceci a abouti le groupe de Carlomagno à développer une méthodologie RMN-basée neuve InPharma appelé. InPharma utilise deux ligands qui grippent au récepteur d'une façon alternative, permutant continuellement leur position dans la poche obligatoire. L'Information laissée dans la poche par le premier ligand est alors « instruite » par le deuxième ligand quand elle grippe.

« En effectuant les deux ligands parlez de cette façon, vous connaissent quel atome de ligand avait été proche de quelle pièce du récepteur en l'affichant à l'extérieur dans les parties des ligands qui ont pu communiquer parmi l'un l'autre, » a expliqué Carlomagno. Cette information est extraite utilisant la bio-informatique et puis employée pour découvrir que les pièces du récepteur les ligands ont vue et la façon dont elles ont communiqué avec le récepteur. « En développant cette méthodologie, nous avons trouvé une voie d'obtenir les modes obligatoires de ces ligands aux récepteurs dans les cas où une structure cristalline ne peut pas être résolue. »

Carlomagno a ajouté qu'il est très heureux avec le produit et les sociétés pharmaceutiques aient déjà rendu compte des données d'InPharma qu'elles sont parvenues à saisir sans aide ou conseil du groupe.

Pour plus d'informations sur le Groupe de Carlomagno, InPharma, et le travail de l'équipe sur des composés de RNP, atteignent s'il vous plaît la barrette suivante : http://carlomagno-group.org/

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