Los métodos RMN-basados Avanzados para estudiar RNPs y la droga diseñan

Prof. Dr. Teresa CarlomagnoTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

La espectroscopia de resonancia magnética (NMR) Nuclear es una herramienta analítica potente ampliamente utilizada en la investigación química para investigar la estructura y la dinámica de moléculas.

En la Universidad de Leibniz de Hannover, las personas de investigadores han estado utilizando una aproximación multidisciplinaria que combina los métodos del RMN, bioquímicos, biofísicos y computarizados para investigar la estructura de los complejos de molecularidad elevada del peso que no se pueden abordar usando el RMN solamente.

Tratan al grupo a dos líneas principales de investigación. Uno es la estructura y la función de los complejos de la ribonucleoproteína (RNPs) que tienen actividad catalítica en metabolismo del ARN y la regla de la expresión génica. La otra es la acción recíproca entre las pequeñas moléculas y sus grandes, macromoleculares receptores, para el revelado de las metodologías para el diseño estructura-basado de la droga.

En una entrevista con las Noticias Médicas, el Profesor el Dr. Teresa Carlomagno del arranque de cinta de personas describió un complejo que el grupo ha investigado recientemente que ARN ribosomal de los metilatos (rRNA). Ella dijo el rRNA y, de hecho, el ARN experimenta generalmente la modificación en diversas posiciones: “Uno del más dispersa de estas modificaciones químicas es metilación en el 2' - la posición de O de la ribosa y de la célula pasa con mucho problema lograr esta modificación.”

La célula ha complicado la maquinaria en el lugar que implica la guía RNAs que reconoce las series del rRNA que requieren la metilación. Cada Uno de éstos conduce a RNAs reconoce dos sitios del rRNA. Los investigadores supusieron que si ésta fuera funcionalmente importante y los dos desnaturalizaran mando de los sitios, la estructura en los dos sitios de la metilación necesitaría diferir.

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Sin Embargo, una estructura publicada por otros investigadores y establecida por cristalografía de la Radiografía mostró que los dos puntos de enlace del rRNA estaban en exactamente el mismo ambiente y tenía la misma estructura.

La Posterior investigación por el grupo de Carlomagno, usando una combinación del RMN y de dispersar de neutrón del pequeño-ángulo, reveló una estructura que difirió publicada. Los investigadores habían mostrado, por primera vez, que los sitios de reconocimiento del rRNA de hecho existen en dos diversos ambientes, sugiriendo que ocurre la metilación enzimática de los sitios en orden, bastante que simultáneamente.

Las personas realizaron análisis funcionales en el tubo del RMN que mostró que las dos series del ARN fueron desnaturalizadas de hecho dependiendo de uno a, con la serie del “arranque de cinta” requiriendo la metilación para que la otra sea desnaturalizada y release/versión. Esto significó que ocurría la regla secuencial y, siguiente, los investigadores han estado diseñando experimentos de la biología celular para verificar el significado fisiológico de este mando.

Pensamos que esto es un proceso las aplicaciones de la célula tiene en cuenta a eficientemente y rápidamente el plegamiento del ribosoma. De hecho, si usted elimina la metilación de las células, mueren.” 

Profesor el Dr. Teresa Carlomagno

Ella también señaló que los experimentos funcionales se podrían diseñar solamente como resultado de la información espigada del descubrimiento de su estructura y de la metilación secuencial: “Éste es algo que ni la estructura de la Radiografía ni la estructura de la microscopia electrónica podía revelar. Las otras técnicas toman solamente un retrato estático del complejo, mientras que podemos seguir el ciclo entero.”

Carlomagno continuó describir una metodología que las personas tienen recientemente desarrollado para utilizar diseño estructura-basado de la droga. El grupo había sido acercado por las compañías farmacéuticas que querían saber ciertos terminales de componente de la droga atan a los receptores. Para hacer esto, los investigadores necesitaron la droga cristalizar con el receptor, pero con las moléculas grandes del receptor, esto no es siempre posible.

Las personas decidían observar el ligand solamente. Este ligand conserva una “memoria” del estado del receptor-salto, una vez en el estado libre. Este estado libre puede informar a los investigadores la conformación que el ligand adopta cuando ata a un receptor. Sin Embargo, no puede informarle cómo ocurre el atascamiento.

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Esto llevó el grupo de Carlomagno a desarrollar una nueva metodología RMN-basada llamada InPharma. InPharma emplea dos ligands que aten al receptor de una manera de alternancia, intercambiando contínuo su posición en la cavidad obligatoria. La Información dejada en la cavidad por el primer ligand es entonces “docta” por el segundo ligand cuando ata.

“Haciendo los dos ligands hable de esta manera, usted saben qué átomo del ligand había estado cercano a qué pieza del receptor leyéndolo fuera en las partes de los ligands que han podido comunicar entre uno a,” explicó Carlomagno. Esta información se extrae usando la bioinformática y después se utiliza para descubrir que las piezas del receptor los ligands han considerado y cómo comunicaron con el receptor. “Desarrollando esta metodología, hemos encontrado una manera de conseguir los modos obligatorios de estos ligands a los receptores en caso de que una estructura cristalina no se pueda resolver.”

Carlomagno agregó que ella es muy feliz con el producto y las compañías farmacéuticas han estado señalando ya sobre los datos de InPharma que han manejado detectar sin la ayuda o el consejo del grupo.

Para más información sobre el Grupo de Carlomagno, InPharma, y el trabajo de las personas sobre complejos de RNP, llegan hasta por favor el siguiente enlace: http://carlomagno-group.org/

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