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La molécule synthétique semble renverser les dégâts neurologiques liés à l'Alzheimer

Dans des circonstances normales, le tau de protéine contribue au fonctionnement normal et sain des neurones de cerveau. Dans certains, bien que, il se rassemble dans les embrouillements toxiques qui endommagent des cellules du cerveau. De tels embrouillements sont un cachet d'Alzheimer et d'autres maladies neurodegenerative.

Mais les chercheurs à l'École de Médecine d'université de Washington à St Louis ont prouvé que les niveaux de la protéine de tau peuvent être réduits - et certains des dégâts neurologiques provoqués par le tau même renversé - par une molécule synthétique qui vise les directives génétiques pour établir le tau avant que la protéine soit effectuée.

L'étude, chez les souris et les singes, est le 25 janvier publié en médicament de translation de la Science. Les découvertes proposent que la molécule - connue sous le nom d'oligonucléotide antisens - potentiellement pourrait traiter les maladies neurodegenerative caractérisées par tau anormal, y compris Alzheimer.

« Nous avons prouvé que cette molécule abaisse des niveaux de la protéine de tau, évitant et, dans certains cas, renversant les dégâts neurologiques, » avons dit Timothy Miller, DM, PhD, professeur de David Clayson de la neurologie et auteur supérieur de l'étude. « Ce composé est le premier qui a été montré à dégâts tau liés inverses au cerveau qui a également le potentiel d'être employé en tant que thérapeutique dans les gens. »

Miller, stagiaire Sarah DeVos d'alors-diplômé, PhD, et collègues étudiés génétiquement ont modifié les souris qui produisent une forme de mutant de tau humain cette groupent en masse compacte facilement ensemble. Le début de ces souris montrant le tau embrouille à environ 6 mois d'âge et montre quelques dégâts neuronaux par 9 mois.

Pour réduire le tau, les chercheurs avaient l'habitude un oligonucléotide antisens, un genre de molécule qui nuit les directives pour les protéines de établissement. Des gènes dans l'ADN sont copiés dans l'ARN, une molécule de messager qui transporte les directives pour établir une protéine. Les oligonucléotides antisens grippent à l'ARN messager et la visent pour la destruction avant que la protéine puisse être établie. De tels oligonucléotides peuvent être conçus pour viser l'ARN pour presque n'importe quelle protéine.

Les chercheurs ont administré une dose de l'oligonucléotide anti-tau à 9 mois-vieilles souris chaque jour pendant un mois et ont alors mesuré la quantité d'ARN de tau, de protéine totale de tau et d'embrouillements de protéine de tau en leurs cerveaux quand les souris étaient 12 mois. Les niveaux de chacun des trois étaient sensiblement réduits chez les souris traitées avec les souris qui ont reçu un placebo.

D'une manière primordiale, les niveaux du tau total et des embrouillements de tau dans les cerveaux de traiter 12 mois-vieilles souris étaient plus bas que chez les 9 mois-vieilles souris non traitées, proposant que la demande de règlement non seulement se soit arrêtée mais se soit inversée l'habillage du tau.

Avant que cette tension des souris génétiquement modifiées atteigne 9 mois d'âge, le hippocampe - une partie du cerveau important pour la mémoire - type est visiblement rétréci et montre les neurones mourants. Mais avec le traitement d'oligonucléotide, le rétrécissement et la mort cellulaire ont été arrêtés. Il n'y avait pas, cependant, aucune preuve d'inversion de la mort neuronale.

Les souris traitées ont vécu une moyenne de 36 souris que non traitées de jours plus long, et elles étaient meilleures aux emboîtements de construction, qui réfléchit une combinaison du comportement social, du rendement cognitif et des capacités de moteur. Tous ces fonctionnements peuvent être nuis dans les gens avec la maladie d'Alzheimer et d'autres à de maladies neurodegenerative tau liées.

Des traitements d'oligonucléotide récent ont été reconnus par Food and Drug Administration pour les deux maladies neuromusculaires : Dystrophie musculaire de Duchenne et amyotrophie spinale (SMA). L'oligonucléotide pour SMA a été découvert par les pharmaceutiques d'Ionis, qui partnered avec Miller pour développer le traitement d'oligonucléotide pour à maladies neurologiques tau liées. L'université de Washington retient des demandes de brevet communes avec des pharmaceutiques d'Ionis sur l'utilisation des oligonucléotides pour réduire des niveaux de tau.

Les essais humains des oligonucléotides pour plusieurs autres maladies neurologiques sont en cours, y compris la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (ALS), couramment connues sous le nom de Lou Gehrig's Disease. Co-fils de Miller l'essai d'ALS.

Miller et collègues ont été intrigués par la possibilité d'études de projet pour abaisser le tau dans les gens, mais d'abord ils ont dû voir comment l'oligonucléotide a fonctionné chez un animal plus assimilé aux gens qu'une souris.

Les chercheurs ont traité des groupes de singes sains de cynomolgus - également connus sous le nom de macaques de crabe-consommation - avec deux doses de placebo ou d'oligonucléotide, une semaine à part, directement dans le liquide céphalo-rachidien qui entoure la moelle épinière et le cerveau, juste comme seraient faits avec les patients humains. Deux semaines plus tard, ils ont mesuré la quantité de protéine et d'ARN de tau en cerveaux et liquide céphalo-rachidien des singes.

L'ARN de tau d'oligonucléotide et la protéine réduite dans le cerveau, et cette réduction ont été reflétés dans le liquide céphalo-rachidien.

« L'étude de singe nous a prouvé que le tau qu'inférieur dans le liquide céphalo-rachidien marque avec le tau inférieur dans le cerveau, » Miller a dit. « C'est important si nous allons évaluer cette approche de demande de règlement dans les gens, parce qu'il n'y a aucune voie non envahissante de mesurer des niveaux de tau dans le cerveau. Cette corrélation nous indique que nous pouvons employer des niveaux de tau dans le liquide céphalo-rachidien comme proxy pour des niveaux de tau dans le cerveau. »

Des embrouillements de Tau sont associés pas simplement à Alzheimer mais à une gamme des maladies neurodegenerative peu de-sues, telles que la paralysie graduelle de supranucléaire et la dégénérescence ganglionique corticobasal. Les niveaux de Tau augmentent également à la suite de la lésion cérébrale traumatique, qui peut mener à la démence.

Les « embrouillements de Tau marquent avec le déclin cognitif dans plusieurs maladies, » Miller a dit. « C'est une approche neuve prometteuse à abaisser le tau, mais nous devons vérifier s'il est sûr dans les gens, et s'il abaisse réellement le tau, car il est conçu pour faire, avant que nous obtenions à la question de si elle exerce n'importe quel effet sur la maladie. Mais tout que nous avons vu jusqu'ici indique que ceci vaut de vérifier comme demande de règlement potentielle pour des gens. »