La molecola sintetica sembra invertire il danno neurologico Alzheimer's in relazione con

In circostanze ordinarie, la tau della proteina contribuisce al funzionamento normale e sano dei neuroni del cervello. Qualche gente, sebbene, si raccolga nei grovigli tossici che danneggiano le cellule cerebrali. Tali grovigli sono un marchio di garanzia di Alzheimer ed altre malattie neurodegenerative.

Ma i ricercatori alla scuola di medicina dell'università di Washington a St. Louis hanno indicato che i livelli del proteina tau possono essere diminuiti - ed alcuno del danno neurologico causato dalla tau anche invertita - da una molecola sintetica che mira alle istruzioni genetiche per sviluppare la tau prima che la proteina fosse fatta.

Lo studio, in mouse ed in scimmie, è pubblicato il 25 gennaio nella medicina di traduzione di scienza. I risultati suggeriscono che la molecola - conosciuta come un oligonucleotide antisenso - potenzialmente potrebbe trattare le malattie neurodegenerative caratterizzate dalla tau anormale, compreso Alzheimer.

“Abbiamo indicato che questa molecola abbassa i livelli del proteina tau, impedicenti e, invertenti in alcuni casi il danno neurologico,„ abbiamo detto Timothy Miller, MD, PhD, il professore di David Clayson della neurologia e l'autore senior dello studio. “Questo composto è il primo che è stato indicato a danneggiamento in relazione con la tau inverso del cervello che egualmente ha il potenziale di essere usato come un terapeutico nella gente.„

Miller, lo studente Sara DeVos del allora laureato, il PhD ed i colleghi studiati geneticamente hanno modificato i mouse che producono un modulo mutante della tau umana quel facilmente si agglutinano insieme. Inizio di questi mouse che mostra la tau aggroviglia a circa 6 mesi dell'età ed esibisce un certo danno di un neurone entro 9 mesi.

Per diminuire la tau, i ricercatori hanno usato un oligonucleotide antisenso, un genere di molecola che interferisce con le istruzioni per le proteine di costruzione. I geni nel DNA sono copiati in RNA, una molecola del messaggero che porta le istruzioni per la costruzione della proteina. Gli oligonucleotidi antisenso legano al RNA messaggero e gli mirano per la distruzione prima che la proteina possa essere costruita. Tali oligonucleotidi possono essere destinati per mirare al RNA per quasi tutta la proteina.

I ricercatori hanno amministrato una dose dell'oligonucleotide anti-tau ai mouse di 9 mesi ogni giorno per un mese e poi hanno misurato la quantità di RNA di tau, di proteina tau totale e di grovigli di proteina tau nei loro cervelli quando i mouse erano 12 mesi. I livelli di tutti e tre le sono stati diminuiti significativamente nei mouse trattati rispetto ai mouse che hanno ricevuto un placebo.

D'importanza, i livelli di tau totale e di grovigli di tau nei cervelli dei mouse di 12 mesi trattati erano più bassi di in mouse di 9 mesi non trattati, suggerenti che il trattamento non solo si fosse fermato ma invertito l'accumulazione della tau.

Prima che questo sforzo dei mouse geneticamente modificati raggiunga 9 mesi dell'età, l'ippocampo - una parte del cervello importante per la memoria - visibilmente è restretto tipicamente e mostra i neuroni di morte. Ma con il trattamento dell'oligonucleotide, il restringimento e la morte delle cellule sono stati fermati. Non c' era, tuttavia, alcuna prova dell'inversione della morte di un neurone.

I mouse trattati hanno vissuto più di lunghezza una media di 36 mouse non trattati dei giorni ed erano migliori ai nidi dell'edilizia, che riflette una combinazione di comportamento sociale, di prestazione conoscitiva e di capacità del motore. Tutte queste funzioni possono essere alterate nella gente con il morbo di Alzheimer ed altre malattie neurodegenerative in relazione con la tau.

I trattamenti dell'oligonucleotide recentemente sono stati approvati da Food and Drug Administration per due malattie neuromuscolari: La distrofia muscolare e l'atrofia muscolare spinale di Duchenne (SMA). L'oligonucleotide per SMA è stato scoperto dai prodotti farmaceutici di Ionis, che partnered con Miller per sviluppare il trattamento dell'oligonucleotide per le malattie neurologiche in relazione con la tau. L'università di Washington tiene le richieste di brevetto unite con i prodotti farmaceutici di Ionis sull'uso degli oligonucleotidi per la diminuzione dei livelli di tau.

Le prove umane degli oligonucleotidi per parecchie altre malattie neurologiche sono in corso, compreso la malattia di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica (ALS), conosciute comunemente come Lou Gehrig's Disease. Co-cavi di Miller la prova di ALS.

Miller ed i colleghi sono stati intrigati dalla possibilità degli studi di progettazione per abbassare la tau nella gente, ma in primo luogo hanno dovuto vedere come l'oligonucleotide ha funzionato in un animale più simile alla gente che un mouse.

I ricercatori hanno trattato i gruppi di scimmie sane di cynomolgus - anche conosciute come i macachi di granchio-cibo - con due dosi di placebo o dell'oligonucleotide, una settimana a parte, direttamente nel liquido cerebrospinale che circonda il midollo spinale ed il cervello, appena come sarebbero stati fatti con i pazienti umani. Due settimane più successivamente, hanno misurato la quantità di proteina tau e di RNA nei cervelli e nel liquido cerebrospinale delle scimmie.

L'oligonucleotide ha diminuito sia il RNA che la proteina di tau nel cervello e questa riduzione è stata rispecchiata del liquido cerebrospinale.

“Lo studio della scimmia ci ha indicato che che la tau più bassa nel liquido cerebrospinale correla con la tau più bassa nel cervello,„ Miller ha detto. “Questo è importante se stiamo andando valutare questo approccio del trattamento nella gente, perché non c'è modo non invadente di misurazione dei livelli di tau nel cervello. Questa correlazione ci dice che possiamo utilizzare i livelli di tau nel liquido cerebrospinale come proxy per i livelli di tau nel cervello.„

I grovigli di tau sono associati non appena con Alzheimer ma con un intervallo delle malattie neurodegenerative poco-note, quali paralisi supranuclear progressiva e degenerazione gangliare corticobasal. I livelli di tau egualmente aumentano in seguito al trauma cranico traumatico, che può piombo a demenza.

“I grovigli di tau correlano con il declino conoscitivo in parecchie malattie,„ Miller ha detto. “Questo è un approccio nuovo di promessa ad abbassare la tau, ma dobbiamo provare se è sicuro nella gente e se realmente abbassa la tau, poichè è destinata per fare, prima che otteniamo alla domanda di se ha di effetto sulla malattia. Ma tutto che abbiamo veduto finora dice che questo vale la pena di studiare come trattamento potenziale per la gente.„