A molécula sintética parece inverter dano neurológico Alzheimer's-relacionado

Sob circunstâncias ordinárias, a tau da proteína contribui ao funcionamento normal, saudável dos neurônios do cérebro. Alguns povos, embora, recolhe nos emaranhados tóxicos que danificam neurónios. Tais emaranhados são uma indicação de Alzheimer e outras doenças neurodegenerative.

Mas os pesquisadores na Faculdade de Medicina da universidade de Washington em St Louis mostraram que os níveis da proteína da tau podem ser reduzidos - e algum do dano neurológico causado pela tau invertida mesmo - por uma molécula sintética que visasse as instruções genéticas para construir a tau antes que a proteína esteja feita.

O estudo, nos ratos e nos macacos, é publicado o 25 de janeiro na medicina Translational da ciência. Os resultados sugerem que a molécula - conhecida como um oligonucleotide antisentido - potencial poderia tratar as doenças neurodegenerative caracterizadas pela tau anormal, incluindo Alzheimer.

“Nós mostramos que esta molécula abaixa os níveis da proteína da tau, impedindo e, em alguns casos, invertendo o dano neurológico,” dissemos Timothy Miller, DM, PhD, professor de David Clayson da neurologia e autor superior do estudo. “Este composto é o primeiro que foi mostrado para inverter dano tau-relacionado ao cérebro que igualmente tem o potencial ser usado como um terapêutico nos povos.”

Miller, o estudante Sarah DeVos do então-graduado, o PhD, e os colegas estudados genetically alteraram os ratos que produzem um formulário do mutante da tau humana esse se aglutinam facilmente junto. Estes ratos começam mostrar emaranhados da tau ao redor de 6 meses da idade e exibem algum dano neuronal em 9 meses.

Para reduzir a tau, os pesquisadores usaram um oligonucleotide antisentido, um tipo da molécula que interfere com as instruções para proteínas de construção. Os genes no ADN são copiados no RNA, uma molécula do mensageiro que leve as instruções para construir uma proteína. Os oligonucleotides antisentido ligam ao RNA de mensageiro e visam-no para a destruição antes que a proteína possa ser construída. Tais oligonucleotides podem ser projectados visar o RNA para quase toda a proteína.

Os pesquisadores administraram uma dose do oligonucleotide anti-tau a 9 ratos mês-velhos cada dia por um mês e mediram então a quantidade de RNA da tau, de proteína total da tau e de emaranhados da proteína da tau em seus cérebros quando os ratos tinham 12 meses velhos. Os níveis de todos os três foram reduzidos significativamente nos ratos tratados comparados com os ratos que receberam um placebo.

Importante, os níveis de tau total e de emaranhados da tau nos cérebros do tratado 12 ratos mês-velhos eram mais baixos do que nos 9 ratos mês-velhos não tratados, sugerindo que o tratamento tido não somente parado mas invertido o acúmulo da tau.

Antes que esta tensão de ratos genetically alterados alcançar 9 meses da idade, o hipocampo - uma parte do cérebro importante para a memória - visivelmente está encolhido tipicamente e mostra os neurônios de morte. Mas com o tratamento do oligonucleotide, o encolhimento e a morte celular foram parados. Não havia, contudo, nenhuma evidência da reversão da morte neuronal.

Os ratos tratados viveram uma média de 36 ratos do que não tratados dos dias mais por muito tempo, e eram melhores em ninhos da construção, que reflectisse uma combinação de comportamento social, de desempenho cognitivo e de capacidades do motor. Todas estas funções podem ser danificadas nos povos com doença de Alzheimer e outro doenças neurodegenerative tau-relacionadas.

Os tratamentos do Oligonucleotide têm sido aprovados recentemente por Food and Drug Administration para duas doenças neuromusculares: A distrofia muscular e a atrofia muscular espinal de Duchenne (SMA). O oligonucleotide para SMA foi descoberto pelos fármacos de Ionis, que partnered com Miller para desenvolver o tratamento do oligonucleotide para doenças neurológicas tau-relacionadas. A universidade de Washington guardara solicitudes de patente comum com os fármacos de Ionis no uso dos oligonucleotides para reduzir níveis da tau.

As experimentações humanas dos oligonucleotides para diversas outras doenças neurológicas são correntes, incluindo a doença de Huntington e a esclerose de lateral amyotrophic (ALS), conhecidas geralmente como Lou Gehrig's Disease. Co-chumbos de Miller a experimentação do ALS.

Miller e os colegas foram intrigados pela possibilidade de estudos de projecto para abaixar a tau nos povos, mas pelos eles necessários para ver primeiramente como o oligonucleotide trabalhou em um animal mais similar aos povos do que um rato.

Os pesquisadores trataram grupos de macacos saudáveis do cynomolgus - igualmente conhecidos como macaques caranguejo-comer - com as duas doses do placebo ou do oligonucleotide, uma semana distante, directamente no líquido cerebrospinal que cerca a medula espinal e o cérebro, apenas como seriam feitos com pacientes humanos. Duas semanas mais tarde, mediram a quantidade de proteína e de RNA da tau nos cérebros e no líquido cerebrospinal dos macacos.

O oligonucleotide reduziu o RNA e a proteína da tau no cérebro, e esta redução foi espelhada no líquido cerebrospinal.

“O estudo do macaco mostrou-nos que que uma mais baixa tau no líquido cerebrospinal correlaciona com a mais baixa tau no cérebro,” Miller disse. “Isto é importante se nós estamos indo avaliar esta aproximação do tratamento nos povos, porque não há nenhuma maneira não invasora de medir níveis da tau no cérebro. Esta correlação diz-nos que nós podemos usar níveis de tau no líquido cerebrospinal como um proxy para níveis de tau no cérebro.”

Os emaranhados da tau são associados não apenas com o Alzheimer mas com uma escala de doenças neurodegenerative menos conhecidos, tais como a paralisia supranuclear progressiva e a degeneração ganglionic corticobasal. Os níveis da tau igualmente aumentam no rescaldo da lesão cerebral traumático, que pode conduzir à demência.

Da “os emaranhados tau correlacionam com a diminuição cognitiva em diversas doenças,” Miller disse. “Esta é uma aproximação nova prometedora a abaixar a tau, mas nós temos que testar se é seguro nos povos, e se abaixa realmente a tau, porque está projectada fazer, antes que nós obtenhamos à pergunta de se tem algum efeito na doença. Mas tudo que nós temos visto até agora diz que este vale a investigação como um tratamento potencial para povos.”