La molécula sintetizada aparece invertir daño neurológico Alzheimer-relacionado

Bajo condiciones económicas ordinarias, el tau de la proteína contribuye al funcionamiento normal, sano de las neuronas del cerebro. En algunas personas, aunque, cerco en los enredos tóxicos que dañan a las neuronas. Tales enredos son un sello de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerative.

Pero los investigadores en la Facultad de Medicina de la universidad de Washington en St. Louis han mostrado que los niveles de la proteína del tau se pueden reducir - y algo del daño neurológico causado por el tau incluso invertido - por una molécula sintetizada que apunte las instrucciones genéticas para construir el tau antes de que se haga la proteína.

El estudio, en ratones y grapas, se publica el 25 de enero en remedio de translación de la ciencia. Las conclusión sugieren que la molécula - conocida como oligonucleótido antisentido - potencialmente podría tratar las enfermedades neurodegenerative caracterizadas por el tau anormal, incluyendo Alzheimer.

“Hemos mostrado que esta molécula baja los niveles de la proteína del tau, previniendo y, invirtiendo en algunos casos el daño neurológico,” dijimos Timothy Miller, Doctor en Medicina, doctorado, el profesor de David Clayson de la neurología y el autor mayor del estudio. “Esta composición es la primera que se ha mostrado para invertir daño tau-relacionado al cerebro que también tiene el potencial de ser utilizado como terapéutico en gente.”

Miller, el estudiante Sarah DeVos del entonces-graduado, el doctorado, y los colegas estudiados genético modificaron los ratones que producen una forma del mutante del tau humano esa agrupan fácilmente juntos. El comienzo de estos ratones que muestra el tau enreda aproximadamente 6 meses de la edad y exhibe un cierto daño neuronal por 9 meses.

Para reducir el tau, los investigadores utilizaron un oligonucleótido antisentido, una clase de molécula que interfiere con las instrucciones para las proteínas constructivas. Los genes en la DNA se copian en el ARN, una molécula del mensajero que lleve las instrucciones para construir una proteína. Los oligonucleótidos antisentido atan al ARN de mensajero y lo apuntan para la destrucción antes de que la proteína pueda ser construida. Tales oligonucleótidos se pueden diseñar para apuntar el ARN para casi cualquier proteína.

Los investigadores administraron una dosis del oligonucleótido anti-tau a los ratones de 9 meses cada día por un mes y después midieron la cantidad de ARN del tau, de proteína total del tau y de enredos de la proteína del tau en sus cerebros cuando los ratones eran 12 meses. Los niveles de los tres fueron reducidos importante en los ratones tratados comparados con los ratones que recibieron un placebo.

Importantemente, los niveles de tau total y de enredos del tau en los cerebros de ratones de 12 meses tratados eran más inferiores que en los ratones de 9 meses no tratados, sugiriendo que el tratamiento no sólo había parado pero había invertido la acumulación del tau.

Para el momento en que esta deformación de ratones genético modificados alcance 9 meses de la edad, el hipocampo - una parte del cerebro importante para la memoria - se encoge típicamente y muestra visiblemente las neuronas de muerte. Pero con el tratamiento del oligonucleótido, la contracción y la muerte celular fueron paradas. No había, sin embargo, ningunas pruebas de la revocación de la muerte neuronal.

Los ratones tratados vivieron un promedio de 36 ratones que no tratados de los días más de largo, y eran mejores en las jerarquías del edificio, que refleja una combinación del comportamiento social, del funcionamiento cognoscitivo y de las capacidades del motor. Todas estas funciones se pueden empeorar en gente con la enfermedad de Alzheimer y otra las enfermedades neurodegenerative tau-relacionadas.

Los tratamientos del oligonucleótido han sido aprobados recientemente por Food and Drug Administration para dos enfermedades neuromusculares: La distrofia muscular y la atrofia muscular espinal de Duchenne (SMA). El oligonucleótido para SMA fue descubierto por los productos farmacéuticos de Ionis, que partnered con Miller para desarrollar el tratamiento del oligonucleótido para las enfermedades neurológicas tau-relacionadas. La universidad de Washington lleva a cabo solicitudes de patente comunes con los productos farmacéuticos de Ionis en el uso de los oligonucleótidos para reducir niveles del tau.

Las juicios humanas de los oligonucleótidos para varias otras enfermedades neurológicas están en curso, incluyendo la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), conocidas común como Lou Gehrig's Disease. Co-guías de Miller la juicio del ALS.

La posibilidad de los estudios del proyecto intrigaron a Miller y a los colegas para bajar el tau en gente, pero primero necesitaron ver cómo el oligonucleótido trabajó en un animal más similar a la gente que un ratón.

Los investigadores trataron los grupos de grapas sanas del cynomolgus - también conocidas como macaques de la ángulo de deriva-consumición - con dos dosis de placebo o de oligonucleótido, una semana aparte, directamente en el líquido cerebroespinal que rodea la médula espinal y el cerebro, apenas como serían hechos con los pacientes humanos. Dos semanas más adelante, midieron la cantidad de proteína y de ARN del tau en los cerebros y el líquido cerebroespinal de las grapas.

El oligonucleótido redujo el ARN y la proteína del tau en el cerebro, y esta reducción fue reflejada en el líquido cerebroespinal.

“El estudio de la grapa nos mostró que un tau más inferior en el líquido cerebroespinal correlaciona con un tau más inferior en el cerebro,” Miller dijo. “Esto es importante si vamos a evaluar esta aproximación del tratamiento en gente, porque no hay manera no invasor de medir niveles del tau en el cerebro. Esta correlación nos informa que podemos utilizar niveles de tau en el líquido cerebroespinal como poder para los niveles de tau en el cerebro.”

Los enredos del Tau se asocian no apenas a Alzheimer pero a un alcance de enfermedades neurodegenerative poco-sabidas, tales como parálisis supranuclear progresiva y degeneración gangliónica corticobasal. Los niveles del Tau también aumentan tras la lesión cerebral traumática, que puede llevar a la demencia.

Los “enredos del Tau correlacionan con la disminución cognoscitiva en varias enfermedades,” Miller dijo. “Esto es una nueva aproximación prometedora a bajar el tau, pero tenemos que probar si es seguro en gente, y si baja real el tau, pues se diseña para hacer, antes de que consigamos a la cuestión de si tenga algún efecto sobre la enfermedad. Pero todo que hemos visto hasta ahora dice que éste vale el investigar como tratamiento potencial para la gente.”