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Gli scienziati generano le nuove comprensioni nei sostegni molecolari complessi della segnalazione di ubiquitin

Gli scienziati all'università di Würzburg hanno generato le nuove comprensioni nei sostegni molecolari complessi della segnalazione di ubiquitin. I loro risultati possono fornire i nuovi viali per la terapia del cancro.

Il piccolo ubiquitin della proteina regolamenta una pletora di trattamenti fisiologici e patofisiologici nel corpo umano. Vive abbastanza letteralmente fino al suo nome essendo onnipresente, sia in termini di sua abbondanza che suo impatto regolatore ampio. Come il ubiquitin esercita le sue diverse funzioni intensamente è studiato dappertutto. L'individuazione delle risposte a questo problema è essenziale per sfruttare efficientemente il sistema di ubiquitin per gli scopi terapeutici. I ricercatori da Würzburg hanno intrapreso un'azione chiave verso questo scopo. I loro risultati rivelano i nuovi modi di regolamentazione della ligasi di ubiquitin.

Enzimi che determinano il destino di una proteina

“Le ligasi di Ubiquitin sono enzimi che decorano le proteine bersaglio cellulari con il ubiquitin e così determinano il destino di queste proteine bersaglio,„ dice il Dott. Sonja Lorenz, autore senior sullo studio. Ubiquitin può fungere da “codice postale molecolare„ che può guidare le proteine bersaglio alle posizioni specifiche nella cella, piombo loro per servire le funzioni distinte, porta i segnali molecolari, integra nei grandi complessi, o persino si distrugge.

Sonja Lorenz dirige un gruppo di ricerca al centro di Rudolf Virchow per la biomedicina sperimentale all'università di Würzburg. Il suoi gruppo e colleghi studiano una ligasi particolare di ubiquitin, HUWE1, che è stato ruoli chiave attribuiti nella formazione del tumore ed è considerato una promessa, eppure obiettivo Cancro-terapeutico non sfruttato. I loro nuovi risultati sul meccanismo molecolare di HUWE1 sono riferiti nel eLife del giornale.

Disaccordo e norma: suddivisione del gigante della proteina

Con quasi 4,400 amminoacidi HUWE1 è una proteina estremamente grande. La sua struttura tridimensionale, generalmente, è sconosciuta. “La dimensione enorme di HUWE1 e la sua flessibilità presentano una considerevole sfida per i biologi strutturali,„ dice Sonja Lorenz. Per ottenere una manopola sul gigante della proteina, il suo gruppo di ricerca ha seguito il principio romano antico “divide et impera - divida e regoli„ ed inizialmente ha determinato la struttura atomica di una parte di HUWE1 facendo uso di cristallografia a raggi x.

Questa struttura rivela una nuova e funzionalità intrigante di HUWE1: Due molecole HUWE1 possono accoppiare fino al modulo un complesso conosciuto come “un dimero„, quindi interrompente le loro attività enzimatiche.

Squilibri con le conseguenze

Come la cella impedisce HUWE1 formare i dimeri quando l'enzima deve essere attivo? I ricercatori di Würzburg egualmente forniscono una risposta a questo problema: HUWE1 esiste in un bilanciamento regolato dei dimeri inattivi e sceglie, molecole attive. “I vari fattori cellulari possono regolamentare questo bilanciamento,„ dice Sonja Lorenz.

La proteina p14ARF del soppressore del tumore è un tale fattore. Inibisce HUWE1, ma frequentemente è persa in cellule tumorali. Il nuovo studio fornisce la prima spiegazione meccanicistica di come p14ARF inibisce HUWE1. “Gli effetti di p14ARF sulla struttura e sull'attività di HUWE1 sono estremamente emozionanti,„ dice Sonja Lorenz. “Aprono un intervallo delle possibilità per manipolare l'attività HUWE1 che stiamo continuando sopra.„

Dettagli personali: Sonja Lorenz

Il Dott. Sonja Lorenz tiene una concessione di Emmy Noether dalle fondamenta di ricerca tedesche con cui ha stabilito il suo laboratorio al centro di Rudolf Virchow dell'università di Würzburg nell'aprile 2014. È il vice presidente del gruppo di formazione 2243 della nuova ricerca, “Ubiquitylation di comprensione: Dai meccanismi molecolari alla malattia„, quello comincerà nell'aprile 2017. Lei studi sull'interazione di HUWE1 e di p14ARF è supportata dalle Sabbiatrice-Fondamenta di Wilhelm per ricerca medica.